術(shù)前控制營養(yǎng)狀態(tài)評分與宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)系

蔡祎品, 黃海偉, 劉曉麗, 張 潔, 徐崧圓, 高 瑜, 趙 芳

(蘇州大學附屬張家港醫(yī)院 婦科, 江蘇 張家港, 215600)

宮頸癌是全球最常見的婦科惡性腫瘤,也是導致女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)[1-3]表明,全球每年約57萬女性被診斷為宮頸癌,其中約一半以上患者因此而死亡。根治性手術(shù)切除配合術(shù)后同步放化療是目前宮頸癌患者的主要治療模式,但腫瘤的高復發(fā)、轉(zhuǎn)移使宮頸癌患者的總體治療效果無法令人滿意[4-5]。因此,尋找有效預(yù)測宮頸癌復發(fā)、轉(zhuǎn)移風險的生物學指標是早期識別高危患者和提高長期生存率的關(guān)鍵。目前,研究[6-7]證實的影響宮頸癌患者預(yù)后的因素包括腫瘤直徑、腫瘤浸潤深度、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管間隙浸潤(LVSI)以及國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)腫瘤分期等。然而,這些因素主要關(guān)注腫瘤的病理生物學特征,未考慮腫瘤患者自身因素對預(yù)后的影響。腫瘤患者免疫營養(yǎng)狀態(tài)和全身炎癥反應(yīng)與癌癥的發(fā)生發(fā)展及患者預(yù)后密切相關(guān)。一些反映營養(yǎng)免疫狀態(tài)與炎癥反應(yīng)程度的生物學指標,如中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)的比值 (NLR)、血小板與淋巴細胞計數(shù)的比值 (PLR)、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)、控制營養(yǎng)狀態(tài)(CONUT)評分、格拉斯哥預(yù)后評分(GPS)等已被證實可作為惡性腫瘤患者預(yù)后的有效評價工具[8-9]。CONUT評分最初是住院患者營養(yǎng)風險篩查的一種簡單、客觀的評價方法,能夠綜合反映機體營養(yǎng)狀況、免疫功能和脂質(zhì)代謝[10]。之后CONUT評分被用于預(yù)測多種惡性腫瘤患者的術(shù)后并發(fā)癥風險、復發(fā)、轉(zhuǎn)移及長期生存結(jié)局[11-13]。本研究探討CONUT評分與術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)系,明確其作為宮頸癌患者預(yù)后參數(shù)的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究將2017年1月—2019年4月因?qū)m頸癌接受根治性手術(shù)切除的患者作為研究對象。納入標準: ① 所有患者均行子宮根治性切除及徹底的盆腔淋巴結(jié)清掃,經(jīng)術(shù)后病理學證實為Ⅰ～ⅡA期宮頸鱗狀細胞癌或?qū)m頸腺癌; ② 既往未接受放化療等抗腫瘤治療措施者; ③ 經(jīng)影像學證實無肺、肝、骨等遠隔器官轉(zhuǎn)移者。剔除標準: ① 患者存在嚴重影響外周血淋巴細胞總數(shù)、血清白蛋白及總膽固醇含量檢測的疾病,如肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、活動性傳染病、自身免疫性疾病等; ② 合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者; ③ 臨床病理資料、實驗室檢查不完整者; ④隨訪時間短于1個月者。本研究嚴格按照《赫爾辛基宣言》的倫理標準進行,經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準,臨床數(shù)據(jù)遵循隱私保密準則,并在數(shù)據(jù)收集前以書面形式獲得患者或其家屬的知情同意。

1.2 臨床數(shù)據(jù)收集

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集納入患者的基本信息、臨床病理資料和實驗室檢查結(jié)果,包括年齡、人類乳頭瘤病毒(HPV)感染、病理組織學類型、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、宮旁浸潤、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO腫瘤分期、LVSI、輔助放化療等。所有患者宮頸癌臨床分期根據(jù)2009年版FIGO腫瘤分期系統(tǒng)確定[14]。宮頸癌的組織學類型與組織學分級采用世界衛(wèi)生組織(WHO)對女性生殖系統(tǒng)腫瘤的分類(2020年版)進行定義[15]。

所有患者于術(shù)前1周常規(guī)進行空腹采血,檢測項目包括血常規(guī)、血生化指標檢測、鱗狀細胞癌抗原 (SCC-Ag)等指標,以評估患者血清白蛋白水平、外周血淋巴細胞總數(shù)及總膽固醇濃度。根據(jù)既往研究[10]對CONUT評分的定義, CONUT評分具體計算標準如下: ① 血清白蛋白水平按照≥35.0 g/L、30.0～<35.0 g/L、25.0～<30.0 g/L和<25.0 g/L共 4個等級,分別計0、2、4和6分; ② 外周血淋巴細胞總數(shù)分別按照 ≥1 600×103個/mL、1 200～<1 600×103個/mL、800～<1 200×103個/mL和<800×103個/mL, 計0、1、2和3分; ③ 血清總膽固醇濃度按照≥180 mg/dL、140～<180 mg/dL、100～<140 mg/dL和<100 mg/dL共4個等級,分別計0、1、2和3分。根據(jù)以上3項指標的分數(shù)計算每位患者的CONUT總分,滿分為12分,其中0～1分為營養(yǎng)狀態(tài)良好, 2～4分為輕度營養(yǎng)不良, 5～8分是中度營養(yǎng)不良, ≥9分表明存在重度營養(yǎng)不良[10]。

1.3 隨訪與研究結(jié)局

對存在LVSI、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤等危險因素者,根據(jù)患者自我意愿行放療、化療或同步放化療。放療常規(guī)劑量為45～55 Gy, 照射野包括腫瘤床和區(qū)域淋巴結(jié)組織等,化療藥物為鉑類藥和紫杉醇為基礎(chǔ)的治療方案。所有患者手術(shù)治療結(jié)束后前2年每3個月及之后每6個月進行1次隨訪評估,隨訪內(nèi)容包括常規(guī)婦科查體、陰道殘端細胞學檢查、CT掃描(胸、腹、盆腔)、腫瘤標志物檢測等。根據(jù)患者癥狀或輔助檢查對可疑局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移者進一步行正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)/CT或陰道鏡下細胞學活檢,以明確診斷。本研究主要觀察終點為無復發(fā)生存時間 (RFS), 定義為患者自手術(shù)日至術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間。術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移包括腫瘤局部復發(fā)、盆腔區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移(肺、骨、肝等)。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

根據(jù)納入和排除標準,本研究最終共納入134例接受根治性手術(shù)治療的宮頸癌患者。全組患者中位年齡55 (41, 68) 歲, 108例患者存在HPV感染。組織學高、中、低分化者分別為21例、68例和45例,鱗狀細胞癌(116例)是最常見的病理組織學類型。根據(jù)2009年版FIGO腫瘤分期, ⅠA期患者15例, ⅠB期94例, ⅡA期25例,其中23例患者有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 13例患者有宮旁浸潤, 34例患者存在LVSI。

2.2 CONUT評分與宮頸癌患者臨床病理特征的關(guān)系

根據(jù)每位患者血清白蛋白水平、外周血淋巴細胞總數(shù)及總膽固醇濃度計算CONUT評分,全組患者中位CONUT評分為2(1, 4) 分,其中營養(yǎng)狀態(tài)良好56例(41.8%), 輕度營養(yǎng)不良54例(40.3%), 中度營養(yǎng)不良20例(14.9%), 重度營養(yǎng)不良4例(3.0%)。基于tROC曲線, CONUT評分預(yù)測宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的最佳截斷值為3分,AUC值為0.709 (95%CI: 0.587～0.830), 見圖1。

高CONUT評分組與低CONUT評分組的一般資料及臨床病理特征的分布結(jié)果表明,與低CONUT評分組相比,高CONUT評分組患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(26.9%、11.0%,χ2=5.692,P=0.017)和FIGO腫瘤分期 (FIGO ⅡA期: 28.8%、12.2%,χ2=5.814,P=0.016) 更高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。然而, 2組年齡、HPV感染、組織學類型、組織學分級、術(shù)前血清SCC-Ag水平、腫瘤直徑、宮旁浸潤、LVSI和術(shù)后輔助治療等方面比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 CONUT評分<3分與≥3分患者的一般資料及

圖1 CONUT評分預(yù)測宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的時依性ROC曲線

2.3 CONUT評分作為宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標

全組患者的中位隨訪時間為35.4 (21.0, 44.0)個月,隨訪期內(nèi)共22例(16.4%)宮頸癌患者術(shù)后發(fā)生腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移,患者總體3年無復發(fā)生存率為83.4%。生存分析表明,高CONUT評分組患者術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移風險高于低CONUT評分組, 2組患者3年無復發(fā)生存率分別為69.5%和89.3%, 差異有統(tǒng)計學意義(χ2= 7.244,P=0.007), 見圖2。

圖2 CONUT評分預(yù)測宮頸癌患者術(shù)后RFS率的Kaplan-Meier生存曲線

為了進一步分析宮頸癌術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的獨立危險因素,本研究對患者的臨床病理特征和CONUT評分等因素進行了單變量和多變量Cox回歸分析。單變量Cox回歸分析發(fā)現(xiàn),術(shù)前血清SCC-Ag >1.5 ng/mL(P=0.044)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.005)、FIGO ⅡA期(P<0.001)、LVSI(P=0.001)及COUNT評分≥3分(P=0.011)與宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移具有顯著相關(guān)性。通過多變量Cox回歸模型校正混雜因素后, CONUT評分(HR=2.771, 95%CI: 1.158～6.626,P=0.022)仍然是宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素。此外,其他具有顯著差異的預(yù)測變量還有FIGO腫瘤分期 (HR=2.968, 95%CI: 1.183～7.444,P=0.020)和LVSI (HR=2.589, 95%CI: 1.031～6.499,P=0.043), 見表2。

表2 影響宮頸癌患者RFS的風險因素分析

3 討 論

高腫瘤負荷會導致慢性營養(yǎng)消耗與代謝紊亂,營養(yǎng)失衡是惡性腫瘤患者常見的臨床表現(xiàn)之一。研究[16-17]發(fā)現(xiàn), 30%～80%的腫瘤患者在疾病發(fā)生發(fā)展過程中存在不同程度的營養(yǎng)不良。本研究將CONUT評分作為宮頸癌患者營養(yǎng)評估的工具,結(jié)果發(fā)現(xiàn), 55.2%的患者術(shù)前存在不同程度的營養(yǎng)不良,其中約17.9%的患者有中度以上營養(yǎng)不良,進一步表明營養(yǎng)狀態(tài)失衡在宮頸癌患者中普遍存在。近年來,腫瘤患者的營養(yǎng)狀態(tài)評估與營養(yǎng)干預(yù)逐漸受到臨床重視[18]。研究[19-20]發(fā)現(xiàn),營養(yǎng)不良是各種惡性腫瘤患者預(yù)后不良的獨立危險因素。CONUT評分早期主要用于腫瘤患者術(shù)前的營養(yǎng)風險篩查,完全基于患者的血清白蛋白水平、外周血淋巴細胞總數(shù)及總膽固醇濃度等3個血液學參數(shù)指標,是1項客觀反映患者免疫營養(yǎng)狀態(tài)的評價工具[10]。有學者認為,腫瘤患者的內(nèi)環(huán)境變化不僅可以反映機體的免疫營養(yǎng)狀況,還有助于評估術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移風險及預(yù)后結(jié)局。既往研究[12, 21-22]已證實, CONUT評分可作為預(yù)測卵巢癌、乳腺癌、肝癌等患者腫瘤復發(fā)與長期生存的獨立預(yù)后參數(shù)。但很少有文獻報道CONUT評分對宮頸癌患者預(yù)后評估的重要性。

本研究回顧性分析了術(shù)前CONUT評分與宮頸癌臨床病理特征及患者術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)系,結(jié)果表明, CONUT評分≥3分與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及FIGO腫瘤分期顯著相關(guān),是宮頸癌患者復發(fā)、轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測指標。本研究結(jié)果也得到了其他文獻的支持,在ZHANG G Y等[23]研究中, 698例接受手術(shù)和術(shù)后同步放化療的ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者,根據(jù)治療前CONUT評分被分為高CONUT評分(≥3分) 組與低CONUT評分組(<3分),結(jié)果發(fā)現(xiàn),高CONUT組子宮旁浸潤與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高,總體生存率更差。同時, KURODA D等[24]報道了CONUT評分對697例胃癌患者的預(yù)后價值,結(jié)果證實, CONUT評分對高復發(fā)風險患者的識別優(yōu)于體質(zhì)量指數(shù)、PNI等其他營養(yǎng)評價參數(shù),為胃癌患者提供了更為準確的預(yù)后分層。與此同時,在臨床實踐中應(yīng)注意評估患者治療前的營養(yǎng)狀況,并提供針對性的干預(yù)措施,以期降低術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移風險,改善腫瘤患者的預(yù)后。

血清白蛋白主要由肝臟合成,是反映機體營養(yǎng)狀態(tài)與炎癥反應(yīng)的重要指標之一。由于腫瘤的分解代謝與營養(yǎng)物質(zhì)消耗,低白蛋白血癥在惡性腫瘤中,特別是晚期腫瘤患者中極為普遍[25-26]。研究[27-28]證實,低白蛋白血癥促進腫瘤的進展與轉(zhuǎn)移,是疾病嚴重程度與不良預(yù)后的預(yù)測因子。在CONUT評分體系中,血清白蛋白值被賦予了其他2個因素2倍的權(quán)重,充分體現(xiàn)了其在腫瘤患者預(yù)后預(yù)測中的顯著影響。脂質(zhì)代謝在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中同樣發(fā)揮著舉足輕重的作用。研究[29-30]發(fā)現(xiàn),當血清膽固醇水平降低時,腫瘤的發(fā)病風險增高24%, 并與患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。低膽固醇血癥在惡性腫瘤患者中同樣較為常見,作為機體熱量儲備的主要指標,膽固醇的生物合成常可受到腫瘤生長的抑制,使細胞膜的完整性受損,進而影響DNA復制和細胞的增殖、侵襲能力[31-33]。外周血淋巴細胞總數(shù)是機體抗腫瘤免疫的重要體現(xiàn),研究[34-35]發(fā)現(xiàn)CD4+和CD8+T淋巴細胞數(shù)量減少可導致腫瘤細胞逃脫機體免疫監(jiān)視,促進腫瘤的進展與轉(zhuǎn)移。因此,從生物學角度可以解釋CONUT評分與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及FIGO腫瘤分期的關(guān)系,因為高腫瘤負荷可以促進腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子和白細胞介素-6等炎癥介質(zhì)的分泌,直接干擾蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的代謝[36-37]。CONUT評分充分整合了3項免疫營養(yǎng)評價參數(shù),可以更好地反映機體的免疫狀態(tài)與營養(yǎng)平衡,進一步提高腫瘤患者預(yù)后評估的準確性。

本研究進一步證實了CONUT評分在宮頸癌患者中的預(yù)后價值,但主要局限性在于回顧性設(shè)計和有限的樣本量,盡管在統(tǒng)計過程中進行了嚴格的病例篩選,但依然可能存在選擇性偏倚。其次,預(yù)測宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的最佳CONUT評分閾值尚無統(tǒng)一標準。本研究通過tROC曲線認定了CONUT評分≥3分為劃分閾值,但仍需要在未來的研究中加以證實。因此,未來還需進一步開展多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究。

綜上所述, CONUT評分是宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素, CONUT評分≥3分表明患者預(yù)后不佳。本研究結(jié)果進一步證實了CONUT評分作為宮頸癌患者的預(yù)后指標的臨床價值,提示臨床應(yīng)重視術(shù)前營養(yǎng)狀況評估及營養(yǎng)干預(yù),以改善宮頸癌患者的預(yù)后結(jié)局。