維生素D聯合重組人生長激素對特發性矮小癥的治療效果

王 銳, 陳 琦, 謝 雄

(國藥葛洲壩中心醫院 兒科, 湖北 宜昌, 443002)

特發性矮小癥(ISS)為兒童矮小癥的一種常見類型,是指非生長激素(GH)缺乏且無明顯慢性器質性疾病、染色體異常及嚴重心理障礙,但可能存在基因缺陷的身材矮小,近年來其發生率逐漸增高,已引起社會及兒科領域高度關注。該病不僅可嚴重影響患兒生長發育,還會顯著損害其心理健康,故應引起重視[1]。目前,皮下注射重組人生長激素(r-hGH)為ISS治療的常用方法,可通過作用于內分泌系統而加快蛋白質合成及骨骼生長。但有部分患兒應用r-hGH治療后并未獲得預期的追趕性生長[2]。研究[3]顯示,維生素D可對骨細胞增殖起到調節作用,有助于兒童身體發育,故推測補充維生素D可能對ISS治療有利,但現階段有關此方面的系統研究較少。本研究觀察了維生素D輔助r-hGH治療ISS的效果,以期為更有效地治療ISS提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年7月—2020年5月來本院治療的92例ISS患兒納入本研究。納入標準: ① 符合《諸福棠實用兒科學》[4]第8版有關ISS的診斷標準者[身高較正常兒童身高參考值低2個標準偏差(SD)以上,生長速度小于5 cm/年,骨齡無異常或有所延遲,生長激素峰值不低于10 μg/L)]; ② 年齡4～12歲,均處于青春發育前期(男性睪丸體積≤4 mL, 女性乳房發育處于TannerⅠ期)者; ③ 入組前3個月未應用過糖皮質激素、維生素D等相關治療藥物者; ④ 患兒家屬均同意參與本研究者。排除標準: ①假性性早熟、部分性性早熟患兒; ②合并先天畸形、宮內發育遲緩患兒; ③合并臟器器質性病變或消耗性疾病患兒; ④ 合并營養不良、骨骼發育不良患兒; ⑤ 未按要求治療的患兒; ⑥ 精神障礙患兒; ⑦ 失訪患兒。將92例患兒按隨機數字表法劃分入對照組(n=46)、治療組(n=46),治療組男25例,女21例,平均年齡(8.02±1.61)歲。對照組男28例,女18例,平均年齡(7.85±1.49)歲。選取同期健康體檢的兒童45例作為正常組,男29例,女16例,平均年齡(8.16±1.57)歲。3組性別、年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經國藥葛洲壩中心醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組應用r-hGH(廠商深圳科興藥業有限公司,國藥準字S20063085, 規格8 IU/支)治療,于每晚睡前30 min皮下注射1次,注射劑量為0.10～0.15 U/(kg·d), 注射點選擇上臂外側、臍周或大腿外側,每次注射點需更換,避免脂肪萎縮。治療組在對照組基礎上服用維生素D滴劑[廠商國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司,國藥準字H35021450,規格400 U/粒], 1粒/次, 1次/d。2組均連續用藥治療1年,同時給予飲食指導。

1.3 觀察指標

比較3組性別、年齡等一般資料。測量3組身高、體質量、骨齡等生長發育指標。骨齡通過拍攝患兒左手正位X片并依據Greulich-Pyle圖譜法進行評定[5]。同時,計算生長速度、身高標準差分值(HtSDS)。生長速度=治療前后身高差值/間隔時間(月)×12(cm/年), HtSDS=(患兒實測身高-同齡同性別健康兒童身高均值)/同齡同性別健康兒童身高標準差。正常組于體檢時測定,患兒于治療前、治療1年后各測量1次。血清指標檢測: 取3組晨起空腹靜脈血5 mL, 經高速離心(轉速3 500轉/min, 時間為10 min)分離血清后于-70 ℃冷藏保存。采用酶聯免疫吸附法檢測血清25羥維生素D[25(OH)D]、生長激素釋放肽(Ghrelin), 試劑盒均購自廣東固康生物科技有限公司。采用化學發光免疫分析法檢測血清生長因子水平[胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)]水平,試劑盒均購自南京賽泓瑞生物科技有限公司。隨訪調查患兒治療期間甲狀腺功能減低、膝部疼痛、注射局部水腫、頭痛等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 3組生長發育指標比較

正常組體檢時體質量、身高、生長速度、骨齡、HtSDS的測定值均高于治療前的治療組和對照組,差異有統計學意義(P<0.05); 治療組和對照組患兒治療前上述生長發育指標水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療1年后,治療組和對照組患兒身高、體質量、生長速度、骨齡、HtSDS均高于治療前,且治療1年后治療組除骨齡以外的其他生長發育指標均優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 3組生長發育指標比較

2.2 3組血清25(OH)D、Ghrelin水平比較

正常組體檢時血清25(OH)D水平高于治療前的治療組和對照組,血清Ghrelin水平低于治療前的治療組和對照組,差異有統計學意義(P<0.05); 治療組和對照組患兒治療前血清25(OH)D、Ghrelin水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05); 治療1年后, 2組血清25(OH)D水平均高于治療前,血清Ghrelin水平均低于治療前,且治療組血清25(OH)D水平高于對照組,血清Ghrelin水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 3組血清25(OH)D、Ghrelin水平比較

2.3 3組生長因子水平比較

正常組體檢時血清IGF-1、IGFBP-3水平均高于治療前的治療組、對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。治療前,治療組、對照組患兒血清IGF-1、IGFBP-3水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05); 治療1年后,2組上述生長因子水平均高于治療前,且治療組高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 3組生長因子水平比較

2.4 藥物不良反應發生情況比較

治療組藥物不良反應發生率為8.70%, 與對照組的13.04%比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表4。

表4 2組用藥不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

ISS是導致兒童身材矮小的常見原因,目前,針對ISS尚缺乏特效方法,臨床多推薦采用r-hGH治療。r-hGH是一種經基因工程技術體外合成的外源性GH,具有和內源性GH相似的生理效應,可刺激骨生長板前軟骨細胞,促使其向軟骨細胞分化,同時可加寬骺板,促進骨基質沉淀,誘導骨骼縱向生長[6]。此外,r-hGH還可促進免疫球蛋白生成,加快機體內蛋白質的合成。研究[7]表明, r-hGH可增加ISS患兒身高,提高其生長速度。但研究[8]發現,有一部分患兒對r-hGH的敏感度不足,經r-hGH足量治療后最終成年身高和同齡同性別健康兒童的平均身高相差2SD,而超劑量長期使用則可能導致骨骺提前閉合,進而使成年身高受到影響。故為使ISS患兒充分獲益,臨床建議聯合其他方法對ISS進行治療。

維生素D參與人體鈣磷代謝調節、骨質鈣化過程,在骨骼生長中發揮著重要作用[9]。梁小紅等[10]研究發現, ISS患兒血清25(OH)D水平低于正常身高兒童,推測維生素D缺乏可能是引起ISS發生的因素之一。故補充維生素D成為近年來ISS治療的重要策略。維生素D滴劑為一種維生素類制劑,可對人體所需的維生素D進行有效補充。本研究嘗試將此藥聯合r-hGH用于ISS治療中,并與健康兒童進行對照。結果顯示,健康兒童各項生長發育指標均優于ISS患兒; 2種方法聯合對ISS患兒身高、體質量、生長速度、HtSDS的改善效果優于r-hGH單一治療,采取r-hGH聯合維生素D治療方法可促進ISS患兒的生長發育,原因是維生素D可促進腸內鈣吸收及鈣在骨骼內的沉淀,且能調節免疫功能,促進骨代謝,使原本發育障礙的骨骼得到催化,從而實現身高的追趕[11-12]。25(OH)D為人體內維生素D的主要活性形式,對于不同年齡人群的維生素D營養狀況均可有效反映[13]。本研究結果顯示,健康者血清25(OH)D水平均高于ISS患兒,表明ISS患兒血清25(OH)D處于低水平狀態,而治療后2組血清25(OH)D水平均高于治療前,且治療組高于對照組,說明單用r-hGH對ISS患兒機體維生素D合成具有有益影響但作用有限,而外源性補充維生素D則可明顯提升血清25(OH)D水平。

GH-IGF1軸為機體重要的控制代謝合成的多向軸,對兒童生長發育具有調控作用[14]。研究[15]表明, IGF-1受體為一種對GH-IGF1軸具有調節作用的效應分子,若結構或表達狀況異常,可通過阻礙其和靶基因IGF-1結合而導致發育障礙,可能與ISS的發生有關。還有研究[16]表明,ISS患者血清IGF-1處于低表達狀態,而升高其水平可促進患者生長。IGFBP-3是一種分泌蛋白,作為血循環中IGF-1的主要載體,對IGF-1水平具有穩定作用。此外, Ghrelin對GH-IGF1軸具有負反饋調節作用,其水平異常升高可阻礙兒童生長發育[17]。本研究中,健康者血清IGF-1、IGFBP-3水平均高于ISS患兒,血清Ghrelin水平低于ISS患兒,表明ISS患兒血清IGF-1、IGFBP-3處于低表達狀態,血清Ghrelin處于高表達狀態。治療后,治療組血清IGF-1、IGFBP-3水平高于治療前及對照組,血清Ghrelin水平低于治療前及對照組,推測本研究治療方法還可能通過調節血清IGF-1、IGFBP-3、Ghrelin水平而促進ISS患兒生長發育。在用藥安全性方面,患兒不良反應發生率約為10%,患兒均可耐受,且組間比較無顯著差異,表明本研究治療方法安全可靠。

綜上所述, ISS患兒生長發育異常,血清25(OH)D、IGF-1、IGFBP-3水平呈低表達狀態,血清Ghrelin水平呈高表達狀態。采取維生素D聯合r-hGH治療可明顯提升患兒血清25(OH)D及生長因子水平,有效降低血清Ghrelin水平,顯著加快生長發育速度,且用藥不良反應較少。本研究系統性分析了維生素D聯合r-hGH治療ISS患兒的效果及其對生長發育指標及相關血清指標的影響,可為日后臨床實踐提供參考。