小腸細菌過度生長的檢測及其在腸易激綜合征診治中的臨床意義

陳堅 張會祿 邱志兵

摘 要 小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）是腸道菌群失調的一種特殊表現，可引起腸道局部炎癥和免疫變化，進而引發多種消化系統癥狀，如腹瀉、腹痛、腹脹和營養吸收障礙等。目前，SIBO在腸易激綜合征發病中的作用已越來越受到關注。本文就SIBO的健康危害、SIBO檢測方法和SIBO檢測在腸易激綜合征診治中的臨床意義作一綜述。

關鍵詞 小腸細菌過度生長 腸易激綜合征 呼氣試驗

中圖分類號：R574.5； R574.4 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2023）09-0020-06

引用本文 陳堅， 張會祿， 邱志兵. 小腸細菌過度生長的檢測及其在腸易激綜合征診治中的臨床意義[J]. 上海醫藥， 2023， 44（9）： 20-25.

Detection of small intestinal bacterial overgrowth and its clinical significance in diagnosis and treatment of irritable bowel syndrome

CHEN Jian， ZHANG Huilu， QIU Zhibing

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Small intestinal bacterial overgrowth （SIBO） is a specific form of intestinal microbiome disorder that can cause local inflammatory-immune response in the intestinal tract， resulting in a variety of digestive symptoms （such as diarrhea， abdominal pain， bloating and nutrition malabsorption）. The role of SIBO in the pathogenesis of irritable bowel syndrome （IBS） is a highlight in the recent years. The present review will focus on the hazards of SIBO in human， various methods for the detection of SIBO， the clinical significance of SIBO in the diagnosis and treatment of IBS.

KEY WORDS small intestinal bacterial overgrowth； irritable bowel syndrome； breath test

小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）又稱小腸淤積綜合征、小腸污染綜合征或盲袢綜合征，是指小腸內菌群數量和（或）種類改變已達到一定程度并引起一系列癥狀這樣一種臨床綜合征[1]。SIBO的最常見臨床表現是腹瀉、腹脹、腹痛。此外，SIBO也可引起營養吸收不良或維生素（維生素B12、D、A、E）、礦物質（鐵、鈣）的缺乏。SIBO可能會掩蓋或加重某些腸道疾病[如乳糜瀉、腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）]。此外，在某些腸外疾病（如硬皮病、肥胖）患者中，SIBO亦很常見，甚至可能與某些疾病存在相關性[2]。本文就SIBO的健康危害、SIBO檢測方法和SIBO檢測在IBS診治中的臨床意義作一綜述。

1 SIBO的健康危害

SIBO是腸道菌群失調的一種特殊表現，可引起腸道局部炎癥和免疫紊亂，進而引發多種消化系統癥狀和營養吸收障礙。SIBO可引起的癥狀或疾病[2-5]包括：

1）腹脹、腹痛、腹瀉、排氣增多。SIBO時，細菌分泌的有害物質和細菌酵解碳水化合物所產生的大量氣體（氫氣、甲烷、硫化氫等）刺激腸壁，常引起腹脹、腹瀉、腹痛、排氣增多等消化系統癥狀。小腸細菌能水解甘油酯來合成脂肪，脂肪經小腸細菌羥化作用轉化為羥化脂肪酸，羥化脂肪酸刺激腸黏膜會導致腹瀉。

2）營養吸收障礙。SIBO可通過多種途徑導致腸黏膜吸收障礙。腹瀉可導致小腸消化酶丟失而引起消化功能障礙；乳糖酶的丟失會引起繼發性乳糖不耐受。過度生長的細菌也能干擾膽鹽的代謝，使結合膽鹽分解為游離膽鹽，后者被小腸迅速重吸收，而結合膽鹽量的減少會降低其對脂肪的乳化作用，由此出現脂肪吸收不良。此外，當小腸腔內的游離膽汁酸達到一定水平時，游離膽汁酸可損傷黏膜上皮細胞的超微結構，最終影響糖和蛋白質的吸收。過度生長的細菌所產生的毒素亦能抑制胰酶活性，從而導致吸收不良。

3）維生素缺乏。SIBO患者的小腸細菌會與宿主爭奪膳食中的維生素B12，從而影響宿主對維生素B12的利用。同時，小腸細菌還可產生維生素B12拮抗物質，導致機體維生素B12缺乏（這種缺乏不能為口服內因子所糾正），甚至進一步導致惡性貧血。營養吸收不良也可導致維生素K缺乏，此易造成皮膚黏膜出血。

4）低蛋白血癥。長期SIBO可導致蛋白質丟失或氨基酸吸收不良，進而導致低蛋白血癥。約70% ～ 90%的長期SIBO患者會發生低蛋白血癥，而低蛋白血癥嚴重患者可出現營養不良性水腫。

5）體質量降低。長期消化吸收不良和慢性腹瀉等均可導致體質量降低。

6）腸黏膜屏障受損和慢性炎性反應。小腸細菌分泌的內毒素（脂多糖等）會影響小腸黏膜上皮細胞間的緊密連接，導致腸道通透性增加。小腸細菌的有害代謝物還可導致腸黏膜上皮細胞的絨毛變細、變短，上皮細胞隱窩變得短淺、表面積減少，上皮細胞再生能力減弱，這些均會導致腸黏膜屏障功能受損，使腸腔內有害物質滲透進入血液循環和淋巴液的量增加，從而誘發系統性低度慢性炎性反應。

7）加重肝臟疾病。小腸細菌分泌的內毒素可通過門靜脈進入肝臟，激活肝內的Kuffer細胞，促使肝臟發生炎性病變，最后導致脂肪肝和肝硬化。反之，肝臟病變進展也會加重SIBO。

8）急性或慢性胰腺炎。小腸細菌分泌的內毒素會損傷胰腺，從而誘發急性或慢性胰腺炎。

9）肥胖和糖尿病。小腸細菌產生的脂多糖可加速脂肪在肌肉和脂肪組織內的堆積，導致肥胖。脂多糖也能與肌細胞表面的胰島素受體結合，誘發胰島素抵抗，引起糖耐量異常。脂多糖還可誘發胰島細胞炎性反應，進而誘發胰源性糖尿病。

10）IBS。IBS患者的SIBO患病率明顯高于健康者。 SIBO誘發的腸黏膜屏障受損和低度炎性反應可引起腸道局部炎癥和免疫變化，誘發與 IBS相關的腹瀉、腹痛、腹脹等癥狀[1]。IBS患者的SIBO得到糾正后，其IBS癥狀也會獲得有效緩解，提示兩者有一定的關聯[6]。

2 SIBO檢測方法

小腸液抽吸培養被認為是SIBO診斷的“金標準”[3]。對于十二指腸液抽吸培養，因為在十二指腸這種偏酸性的環境中細菌計數非常低，建議SIBO陽性的閾值設為≥1×10³CFU/mL[4]。若采用空腸液抽吸培養，則推薦以≥1×10⁵CFU/mL作為SIBO陽性的閾值標準[5]。在以小腸液抽吸培養為基礎的SIBO檢測中，為減少交叉污染，無菌技術的應用至關重要，采樣時應采用標準化操作[4， 7]。

Karunaratne等[8]報告了使用6F Liguory導管進行十二指腸液抽吸培養檢測SIBO的方法。Liguory導管頂端有多個可用于收集十二指腸抽吸液的側孔。具體操作流程為：①內鏡醫師戴無菌手套，準備導管組件和抽吸包。②用無菌水沖洗消毒過的胃鏡，將少量空氣注入患者十二指腸降段。③內鏡醫師另換一副無菌手套，以預防采樣過程中發生污染。④將Liguory導管通過胃鏡活檢孔道插入患者十二指腸，用連接三通的5 mL無菌注射器慢慢地反復抽吸，約2 ～ 5 min后成功吸出3 mL被膽汁染色的十二指腸液。⑤蓋上無菌注射器針帽，樣本立即送往微生物實驗室進行有氧和厭氧細菌培養。內鏡醫師通常采取坐位進行重力輔助下的抽吸。如患者腸腔干燥，可輕輕按摩其肝臟部位，以促使膽汁流入十二指腸。

Li等[9]通過16S rRNA基因測序法比較了SIBO陽性患者和陰性者的十二指腸、回腸、乙狀結腸黏膜和糞便樣本的微生物群落情況，結果發現糞便樣本的微生物多樣性顯著低于腸黏膜樣本，而末端回腸和乙狀結腸黏膜樣本的細菌組成相似。糞便樣本的細菌組成與其他3組有顯著差異，十二指腸黏膜樣本的細菌組成也與其他3組有顯著差異。SIBO陽性患者的十二指腸、回腸和乙狀結腸黏膜的細菌組成與SIBO陰性者顯著不同，兩組在十二指腸、回腸和乙狀結腸黏膜樣本中有8個屬的細菌豐度存在顯著差異。在SIBO陽性患者的十二指腸、回腸和乙狀結腸黏膜樣本中，有4個屬（乳桿菌屬、普氏菌屬、小桿菌屬和瘤胃球菌屬）的細菌豐度呈現相似的變化。由十二指腸黏膜樣本的4個菌屬、回腸黏膜樣本的3個菌屬和乙狀結腸黏膜樣本的6個菌屬組成的菌譜均可預測SIBO（受試者工作特征曲線下面積分別為0.9、0.93和0.87）。這些菌譜今后可能成為SIBO的潛在生物標志物或治療靶點。

小腸液抽吸培養是一種侵入性的SIBO檢測方法，其需插管抽吸，患者接受度低。近年來，可無創、簡便、安全地檢測SIBO的呼氣試驗方法越來越受到重視。2005和2009年，德國和意大利的專家組分別制定了呼氣試驗推薦[10]和氫呼氣試驗共識[11]；2017年，北美呼氣試驗共識[7]發表。北美呼氣試驗共識建議，在接受呼氣試驗前，患者應停用抗生素至少4周，避免使用瀉藥至少1周；試驗前1 d保證清淡飲食，同時避免食用發酵食品。此外，患者須在呼氣試驗前禁食8 ～ 12 h；試驗當天避免吸煙，且盡量避免劇烈活動。北美呼氣試驗共識推薦，使用75 g葡萄糖或10 g乳果糖與1杯水一起服用，然后進行呼氣試驗。

在呼氣試驗過程中，患者攝入的糖類經胃腸道微生物代謝，產生氫和甲烷，其中部分氣體被消化道吸收入血，最后通過肺泡呼出。因此，分析糖類攝入后呼氣樣本中氣體代謝物的變化即可間接檢測SIBO[12]。有研究顯示，以小腸液抽吸培養結果作為標準，乳果糖氫呼氣試驗診斷SIBO的靈敏度為71.4%，特異度為88.2%，準確性為80.6%[13]。呼氣試驗作為一種SIBO的非侵入性診斷方法，具有簡便、準確、無創、無放射性的優勢，易為患者接受。但是，由于呼氣試驗可采用的糖類底物不同（葡萄糖、乳糖、乳果糖、甘露醇）和評判指標不同（氫、甲烷、硫化氫），致使不同類型呼氣試驗的靈敏度、特異度差異很大，亟需予以統一、規范。

在北美呼氣試驗共識[7]和意大利氫呼氣試驗共識[11]中，SIBO的診斷標準為90 min內氫水平較基線升高≥20 mg/L，或者2 h內甲烷水平較基線升高≥10 mg/L。須指出的是，在采用乳果糖作為糖類底物時，氫呼氣試驗過程中可觀察到2個氫峰，其中第一個由十二指腸細菌代謝所產生，第二個由結腸細菌代謝所產生，氫呼氣試驗結果以90 min內出現的第一個氫峰值來判斷是否SIBO陽性。乳果糖呼氣試驗的靈敏度高于葡萄糖呼氣試驗，但放射性核素閃爍顯像研究發現，在乳果糖呼氣試驗中，呼氣中氫水平升高的時點與乳果糖進入盲腸的時間一致，即由于結腸細菌代謝的緣故，存在結果假陽性可能[14]。相比之下，葡萄糖呼氣試驗的特異度更高，因為葡萄糖在空腸近端就被完全吸收，故試驗結果反映的只是空腸近端的SIBO情況。Lin等[15]的研究顯示，如果攝入的葡萄糖能在90 min內進入盲腸，則呼氣試驗結果也可能呈假陽性。不過，由于葡萄糖通常在近端小腸即被完全吸收，故葡萄糖到達盲腸的可能性很小；而乳果糖是一種不可吸收的雙糖，其總是能進入盲腸的[16]。

甲烷由大腸中高度厭氧的產甲烷菌所產生，其產生受人種、膳食、腸道菌種、腸道通過時間等因素的影響。一般將呼氣中甲烷水平超過大氣中甲烷水平50%以上的個體稱為甲烷排泄者。腸道中的部分產甲烷菌能利用氫和氨合成甲烷，故對氫呼氣試驗結果為陰性者再進行甲烷呼氣試驗可提高SIBO檢測的準確性。筆者前期研究發現，在IBS患者中，乳果糖氫和甲烷呼氣試驗的SIBO陽性率分別為44%和22%；若兩法相結合，則乳果糖呼氣試驗的總SIBO檢出率可提高至60%（其中部分患者為氫、甲烷呼氣試驗結果雙陽性者）[17]。換言之，同時檢測呼氣中的氫和甲烷水平，有助于提高呼氣試驗SIBO診斷的準確性。在甲烷呼氣試驗中，符合以下標準之一者即可診斷為SIBO陽性[17]：①基線甲烷水平≥12 mg/L，且每次間隔20 min重復檢測2次，甲烷水平均≥12 mg/L；②90 min內出現一個早期升高的高平峰，其峰值較基線升高≥10 mg/L。

近年來，硫化氫作為一種重要的腸道細菌代謝產物，其在SIBO診斷中的價值也逐步顯現[18]。郭懷珠等[19]研究了硫化氫呼氣試驗在SIBO診斷中的應用潛力。他們對300名高校學生分別進行了乳果糖氫-甲烷聯合呼氣試驗（lactulose hydrogen-methane breath test， LHMBT）和硫化氫呼氣試驗，結果發現在203名有SIBO樣癥狀的學生中，99名（48.8%）學生的LHMBT結果陽性；在無SIBO樣癥狀的97名學生中，38名（39.2%）學生的LHMBT結果陽性。該研究還發現，攝入乳果糖后90 min時，呼氣中的硫化氫和氫的水平升高值顯著正相關，且硫化氫絕對值與甲烷水平顯著正相關。若以服用乳果糖后90 min時硫化氫絕對值≥62.5 μg/L或較基線升高≥25.0 μg/L為SIBO陽性判斷值，則硫化氫呼氣試驗診斷SIBO的靈敏度、特異度和準確性分別為66.4%、79.1%和73.3%。硫化氫呼氣試驗結果為陽性者的便秘癥狀更突出。乳果糖硫化氫呼氣試驗結果不但與LHMBT結果具有較高的一致性，而且在便秘患者中具有更高的SIBO檢出率，故可用作SIBO診斷的重要補充方法。

3 IBS與SIBO的關聯

目前，腸道菌群在IBS發病機制中的重要作用已逐漸被人們所認識，SIBO與IBS間的關聯也越來越受到關注[20]。但關于IBS患者的SIBO陽性率，不同研究報告的數據差異很大（4% ～ 78%）[21]，這可能與SIBO診斷方法和所用技術不同有關。

2014年，Ghoshal等[20]對80例符合羅馬Ⅲ診斷標準的IBS患者進行SIBO檢測，以小腸液抽吸培養結果作為標準，比較了葡萄糖氫呼氣試驗（呼氣中的氫水平在90 min內較基線升高≥20 mg/L）與乳果糖氫呼氣試驗診斷SIBO的準確性。結果發現，共有15例（19%）患者小腸液抽吸培養結果為SIBO陽性，其中4例葡萄糖氫呼氣試驗結果也呈陽性，而65例SIBO陰性患者中沒有1例葡萄糖氫呼氣試驗結果呈陽性（靈敏度27%，特異度100%）。無論是SIBO陽性還是陰性，所有患者在乳果糖氫呼氣試驗中均無雙峰出現。5例（33%）SIBO陽性患者和23例（35%）SIBO陰性患者在乳果糖氫呼氣試驗中出現早期氫峰值（靈敏度33%，特異度65%）。SIBO陽性患者的腹瀉率、大便松散率更高，每周排便次數更多。總之，葡萄糖氫呼氣試驗診斷SIBO的特異度為100%，但靈敏度低，而乳果糖氫呼氣試驗的診斷性能很差。該研究樣本量偏小，結論可能存在偏倚，故2020年，Ghoshal等[21]又就IBS患者的SIBO陽性情況進行了薈萃分析。在符合納入標準的所有研究（22項乳果糖氫呼氣試驗、17項葡萄糖氫呼氣試驗、5項空腸液抽吸培養和3項多法組合檢測研究）中，共有36.7%的IBS患者呈SIBO陽性。葡萄糖氫呼氣試驗和空腸液抽吸培養檢出的IBS患者SIBO陽性率分別為健康對照者組的2.6和8.3倍。腹瀉型IBS患者較其他亞型IBS患者更可能出現SIBO。

Gasbarrini等[22]使用葡萄糖氫呼氣試驗檢測SIBO，發現65例IBS患者的陽性率為31%，而在102例健康對照者中僅為4%。Pimentel等[23]使用乳果糖氫呼氣試驗檢測SIBO，結果顯示111例IBS患者的陽性率為84%，而在健康對照者中僅為20%。Erdogan等[24]對68例IBS患者進行SIBO檢測，發現甲烷呼氣試驗結果為陽性的患者比例為10.3%，氫呼氣試驗結果為陽性的患者比例為47.1%。在不同亞型的IBS患者中，SIBO陽性率也不同，其中腹瀉型IBS患者較便秘型IBS患者更易出現SIBO陽性[25]。筆者的研究還發現，60%的IBS患者乳果糖氫或甲烷呼氣試驗結果為陽性；便秘型IBS患者甲烷呼氣試驗結果為陽性的比例高于腹瀉型IBS患者（分別為42.9%和10.7%），腹瀉型IBS患者氫呼氣試驗結果為陽性的比例高于便秘型IBS患者（分別為60.7%和14.3%），提示不同的菌群及其代謝產物可能與不同的IBS亞型相關[17]。便秘型IBS患者的腸道甲烷水平較高，這會降低患者餐后血清5-羥色胺水平，從而減慢腸道運動，造成便秘[24]。Pimentel等[26]的研究顯示，甲烷呼氣試驗結果為陽性與功能性便秘和IBS相關便秘顯著相關，且此相關性在各年齡段IBS患者中均存在。

4 SIBO相關IBS的治療

對SIBO患者的治療目標是通過消除小腸細菌的過度生長來緩解SIBO相關癥狀，這通常使用抗生素治療即可實現。但一些患者經抗生素治療后仍有癥狀，表明可能還存在其他潛在的病因（如小腸運動障礙、長期使用質子泵抑制劑等）或細菌已有耐藥性[27]，此時須采取相應的處理措施。

截至目前，歐美還未批準過SIBO的治療藥物。利福昔明是迄今研究得最多的SIBO治療藥物。盡管在不同的研究中，SIBO的檢測方法和診斷標準有所不同，利福昔明的治療劑量和治療時間也有所差異，但結果大多肯定了利福昔明的療效。一項系統評價結果顯示，利福昔明治療（600 ～ 1 600 mg/d，持續5 ～ 28 d）能使70.8%的SIBO患者的葡萄糖或乳果糖氫呼氣試驗結果轉為陰性，而不良事件發生率僅為4.6%[28]。在所有納入系統評價的研究中，只有一項研究報告有6例患者因不良事件而停用了利福昔明治療[29]，另有一項研究報告有1例患者在使用利福昔明1 200 mg/d治療4周后出現了艱難梭菌感染[30]。

Chedid等[30]對67例SIBO患者給予利福昔明（3次/d，400 mg/次）治療，4周后再次進行乳果糖氫呼氣試驗發現，有34%的患者試驗結果轉為陰性。對其中10例利福昔明治療失敗患者給予補救治療（克林霉素，3次/d，300 mg/次；甲硝唑，3次/d，250 mg/次；新霉素，3次/d，500 mg/次）4周，6例（60%）患者乳果糖氫呼氣試驗結果轉為陰性。Low等[31]的研究顯示，對于甲烷呼氣試驗結果為陽性的IBS患者，利福昔明（3次/d，400 mg/次）治療10 d的臨床有效率和甲烷呼氣試驗結果轉陰率分別為56%和33%，利福昔明（3次/d，400 mg/次）聯合新霉素（2次/d，500 mg/次）治療10 d的臨床有效率和甲烷呼氣試驗結果轉陰率分別為85%和87%，提示聯合新霉素治療能進一步提高利福昔明對SIBO的治療效果。

不同研究報告的利福昔明治療非便秘型IBS（不論有否SIBO）所用劑量及療程差異很大，治療效果差異也很大[28-31]。筆者也曾使用小劑量、短程利福昔明（2次/d，400 mg/次，持續10 d）治療SIBO相關IBS患者，治療前后用乳果糖呼氣試驗檢測SIBO，發現SIBO轉陰率為53.3%，其中氫呼氣試驗結果轉陰率為50%，甲烷呼氣試驗結果轉陰率為54.5%，兩種呼氣試驗結果均轉為陰性的患者比例為33.3%，提示利福昔明小劑量、短程治療也可部分逆轉IBS患者的SIBO狀態[6]。該研究還發現，利福昔明治療能顯著減輕SIBO陽性IBS患者的腹痛、腹脹程度，改善糞便性狀，提高生活質量，且對3個IBS亞組（腹瀉型、便秘型、混合型）患者的療效相當。90%的SIBO相關IBS患者呼氣中的一氧化氮水平超標，提示這些患者體內存在低度炎性反應。IBS患者呼氣中的一氧化氮水平在使用抗生素治療前沒有顯著差異，治療后則顯著降低，提示利福昔明治療可明顯抑制IBS患者的系統性低度炎性反應。進一步分析發現，治療后SIBO轉陰患者呼氣中一氧化氮水平顯著降低，但SIBO仍為陽性患者呼氣中一氧化氮水平的降低幅度沒有統計學意義，提示對于IBS患者，消除SIBO是降低SIBO相關的系統性低度炎性反應的關鍵。

5 結語

2009年，美國胃腸病學會推薦利福昔明用于非便秘型IBS治療；2015年，美國FDA批準利福昔明用于腹瀉型IBS治療（1 200 mg/d，持續4周）[32-33]。但美國FDA沒有明確利福昔明治療腹瀉型IBS時是否需要檢測患者的SIBO狀態，同時目前也無利福昔明治療合并或未合并SIBO的非便秘型IBS患者的療效有否差異的研究報告。不過，鑒于SIBO與IBS關系密切，筆者認為有必要對所有IBS患者均進行簡單易行的聯合呼氣試驗，以明確患者的SIBO狀態，為臨床應用利福昔明精準治療IBS提供更多的參考依據。

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