國外遠程檢查監(jiān)管經驗研究及我市遠程檢查制度的探索與實踐

王佳靜 于玲莉 陳一飛 曹萌

摘 要 突發(fā)公共衛(wèi)生事件頻發(fā)導致現(xiàn)場檢查工作無法正常開展，給各國藥品監(jiān)管部門帶來了新的挑戰(zhàn)。遠程檢查作為一種替代方法，逐漸成為了各國著重考慮的檢查模式之一。為確保特殊時期本市藥品檢查工作的正常有序開展，本文調研了全球各先進監(jiān)管部門的遠程檢查開展情況及經驗做法，從我國國情及研發(fā)生產實際情況出發(fā)，探索形成了一套有針對性的遠程檢查模式，初步制定了相關制度，希望在不斷總結實踐經驗的基礎上，讓該新型監(jiān)管模式在未來各類技術監(jiān)管中發(fā)揮更有價值的作用。

關鍵詞 突發(fā)公共衛(wèi)生事件 遠程檢查 藥品監(jiān)管

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2023）09-0071-05

引用本文 王佳靜， 于玲莉， 陳一飛， 等. 國外遠程檢查監(jiān)管經驗研究及我市遠程檢查制度的探索與實踐[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（9）： 71-75.

Research on foreign experience in remote inspection supervision and the exploration and practice of remote inspection system in Shanghai

WANG Jiajing， YU Linli， CHEN Yifei， CAO Meng

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The frequent occurrence of public health events in recent years and the various constraints have made it impossible to carry out some of the on-site inspections， which have posed new requirements and challenges for national drug regulation， and the remote inspection mode has become one of the ways that regulators are focusing on. In order to ensure that the drug supervision and inspection work in Shanghai can be properly carried out， this paper investigates the global drug remote inspection supervision modes and methods， explores the mode of conducting remote inspection from the perspective of Chinas national conditions and the actual situation of research and development and production， initially formulates the relevant system and summarizes practical experience， with a view to exploring this new regulatory tool to play a more meaningful and valuable role in various future technical regulations on the basis of continuously summarizing practical experience.

KEY WORDS public health emergency； remote inspection； drug regulation

1 全球遠程檢查監(jiān)管概況

近年來突發(fā)公共安全衛(wèi)生事件頻發(fā)，對全球經濟及人類社會造成巨大影響。人員流動、人員安全等各種制約因素導致檢查員可能無法開展現(xiàn)場檢查工作。為此，各國監(jiān)管機構都在探索高效可行的監(jiān)管方式，采用遠程檢查代替現(xiàn)場檢查就成為監(jiān)管部門主要考慮的方式之一。

1.1 遠程檢查命名及定義

不同國家或地區(qū)對于遠程檢查各有不同的命名。FDA稱之為遠程監(jiān)管評估（remote regulatory assessment， RRA）[1]或遠程評價（remote evaluation）[2]，歐盟稱之為遠程評估（distant assessment）[3]，而我國則稱之為非現(xiàn)場檢查[4]。目前對于遠程檢查的定義亦無統(tǒng)一描述，但根據(jù)各國各地區(qū)所發(fā)布的指南分析，遠程檢查主要指檢查員未親自到場、需要依賴一定的互聯(lián)網(wǎng)技術手段，即通過遠程溝通、文件檢查、視頻共享等方式實施的檢查。

1.2 全球遠程檢查監(jiān)管的制度

藥品遠程檢查并非新鮮事物，2009年法國國家藥品與健康產品安全局（Agency for Medicines and Health Products Safety， ANSM）實施了全球首例遠程檢查[5]，但當時法國監(jiān)管當局乃至全球范圍內的監(jiān)管部門尚未出臺針對性的指導原則。

近年來，為了應對新冠疫情等公共衛(wèi)生緊急事件對正常醫(yī)藥生產及監(jiān)管工作的影響，各國藥品監(jiān)管機構都在積極尋求可能的解決方案。美國、歐盟、英國、加拿大及日本等藥品監(jiān)管發(fā)達國家或地區(qū)迅速編制并發(fā)布了各類遠程檢查技術監(jiān)管指導文件（表1）。從數(shù)量上看，美國FDA發(fā)布的文件最多，其次分別是歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）和英國藥品和健康產品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency， MHRA）、日本獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency， PMDA）及澳大利亞藥品管理局（Therapeutic Goods Administration， TGA），這些文件基本覆蓋了藥品全生命周期實施遠程監(jiān)管技術要求。從時間上看，自疫情爆發(fā)以來，最先作出反應并制定指南的是MHRA。從指南制定的過程來說，EMA和FDA采取較為循序漸進的方式，先了解企業(yè)對于遠程監(jiān)管的期望，隨后開展與業(yè)界的溝通，最后制定并發(fā)布有針對性的指南。

2 全球遠程檢查實施的概況

2020年3月，隨著歐洲各國相繼實行旅行禁令開始，歐洲范圍內的檢查數(shù)量呈明顯下降趨勢，歐盟開始積極采用遠程檢查作為替代的監(jiān)管方式。2020年底，遠程檢查已經被普遍執(zhí)行，占到總檢查數(shù)量的1/4～1/3以上[5]，成為現(xiàn)場檢查方式的重要補充。

2020年11月，我國首次對日本和印度的境外生產場地實施了非現(xiàn)場檢查。在正式檢查之前，由國家食品藥品審核查驗中心成立了境外非現(xiàn)場檢查研究工作組，啟動各項檢查機制和制度研究工作，制定了《進口藥品生產企業(yè)非現(xiàn)場檢查工作程序》等內部文件。據(jù)報道，非現(xiàn)場檢查期間每天與境外生產企業(yè)進行視頻溝通，并對品種生產線和分析實驗室進行在線檢查，每個檢查組平均檢查文件、視頻材料約600份。

3 遠程檢查的優(yōu)勢及劣勢

遠程檢查在時間及人力資源利用等方面具有高效性和靈活性。檢查員無需花費大量時間親臨現(xiàn)場，只需在固定時間內進行網(wǎng)絡連線；可以借助網(wǎng)絡技術迅速在各個檢查場景及項目中靈活切換，人力資源利用效率將得到有效提升，并可降低現(xiàn)場檢查對正常生產活動的影響。

遠程檢查雖具有某些方面的優(yōu)勢，但作為新型檢查方式，大部分監(jiān)管機構仍處于嘗試階段，仍然存在一定的潛在風險。如由于需要完全依賴外部視頻通訊設備，導致檢查員對被檢查對象缺乏直觀感受，無法通過檢查對象的肢體語言獲取額外信息；無法通過氣味或聲音發(fā)現(xiàn)異常情況；無法對諸如天花板、生產設備管道等區(qū)域進行快速全面檢查；無法及時獲取非電子化的數(shù)據(jù)等。由于放置大量大型檢測設備的房間、冷庫及穩(wěn)定性樣品存放室、放置空調水系統(tǒng)的技術夾層等區(qū)域往往會對電信號的傳輸造成干擾，從而降低遠程檢查的效果。此外，遠程檢查在一定程度上由企業(yè)主導，可能存在所提供的材料在傾向性或誘導性等誠信方面的風險。

4 本市開展遠程檢查制度的探索及實踐

4.1 制度探索的目標

為了保障民眾用藥安全，保證本市藥品技術監(jiān)管工作的不斷不亂，服務生物醫(yī)藥產業(yè)的健康發(fā)展，上海藥品審評核查中心（以下簡稱“中心”）通過探索創(chuàng)新監(jiān)管方式，在突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生時，一方面減輕企業(yè)防疫負擔，降低監(jiān)管人員的暴露風險；另一方面推進政府服務便利化，提高審評核查效率化，為創(chuàng)新檢查工作模式提供經驗。

4.2 遠程檢查制度的主要內容

中心基于風險監(jiān)管的原則，采用“依申請、先評估、同標準”的監(jiān)管思路探索建立遠程檢查制度。在匯總分析全球各監(jiān)管機構關于藥品遠程檢查技術要求的基礎上，結合國內藥品法律法規(guī)要求及藥品檢查的實際情況，探索制定了中心遠程檢查相關工作制度（以下簡稱“制度”）。

該制度主要包括開展遠程檢查的前提條件、適用范圍和情形、申請遠程檢查的條件和適用性評估、檢查工作程序、風險控制要求和措施等內容。制度提出，遠程檢查依申請開展，檢查組在檢查前對申請人所提交的風險自評估報告進行確認，并與申請人其就遠程檢查相關資料準備、視頻會議安排、簽字蓋章形式和流程等事項進行溝通。遠程檢查期間，涉及企業(yè)確認的文書應當場簽字，檢查后將原件及時郵寄至中心。檢查組在檢查中發(fā)現(xiàn)存在嚴重藥品質量安全風險的，將要求申請人/被檢查單位立即采取控制措施，將發(fā)現(xiàn)的問題立即通報中心及上級監(jiān)管部門。另外，根據(jù)相關規(guī)定或綜合評定意見，結合檢查情況和風險管理要求，如確有必要進一步開展現(xiàn)場檢查的，中心可派出檢查組赴被檢查單位開展現(xiàn)場檢查，最終技術審評結論以現(xiàn)場檢查為準。

4.3 本市開展遠程檢查制度的實踐情況

在該制度試點期間，遠程檢查主要針對“B類”藥品生產（委托他人生產）許可檢查。自2022年3—7月開展試點以來，中心利用線上通訊工具，已順利完成多家“B類”生產許可檢查。在基于風險及包容審慎的原則下，又將遠程檢查推廣至生產（“C類”受托生產企業(yè)的生產許可及GMP符合性檢查）、流通（經營許可申請檢查）及臨床領域（臨床專業(yè)備案的首次監(jiān)督檢查）。實踐證明探索制定的遠程檢查制度具有充分可行性，在符合公共衛(wèi)生應急政策的前提下，達到了既嚴守法規(guī)底線，又有效提升技術審評檢查效率的目的。

5 對本市推進遠程檢查工作的啟示

5.1 遠程檢查的概念、適用范圍和實施程序有待深入探討

根據(jù)遠程檢查的內涵，境外各監(jiān)管機構均未采用“inspection”。FDA給出的解釋是RRA由于不符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（Federal Food， Drug， and Cosmetic Act， FD&C）第704節(jié)規(guī)定的“檢查”的法定要求，故不被認為是一種檢查行為，故完成RRA后FDA并不會發(fā)布483表，只會出具一份RRA觀察項的書面清單，對觀察到的可能違反FDA法律情況和/或做法進行詳細的描述和討論。另一方面，根據(jù)前文分析的遠程檢查限制因素，F(xiàn)DA始終強調并對這種檢查形式保持審慎態(tài)度。在實施檢查前需要進行風險評估，只有風險相對較低的品種才可以遠程方式開展。對于被納入突破性療法的藥物（包括再生醫(yī)療產品以及前沿治療產品）、用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物、針對因不良反應被召回的藥物以及針對新冠疫情藥物的檢查，F(xiàn)DA均認為不適宜采用“完全”的遠程檢查方式，而應采取推遲或者是現(xiàn)場和遠程檢查相結合的檢查方式[22]。反觀我國，目前對于遠程檢查這種形式，并沒有一個明確的定義、適用范圍和操作程序的規(guī)定，某種程度上容易導致監(jiān)管部門自身或者被監(jiān)管方基于各自立場的不同解讀，以及不同監(jiān)管機構之間實施程度上的不一致。

FDA 2022年7月22日發(fā)布的《遠程監(jiān)管評估問答指南草案》（Conducting Remote Regulatory Assessments Questions and Answers Guidance for Industry）被認為很有可能替代其2021年4月發(fā)布的遠程檢查指南《COVID-19期間藥品生產設施和生物研究監(jiān)測設施的遠程交互式評估行業(yè)指南》（Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency： Guidance for Industry）。在這份指南草案中FDA明確了RRA的概念、適用范圍、開展條件、可能包括的內容、以及具體實施程序等。因此，全球先進監(jiān)管機構的監(jiān)管經驗對我們國家的相關工作具有很好的借鑒意義。

5.2 信息技術對于實施遠程檢查至關重要

為了使檢查得以順利開展，被檢單位及監(jiān)管機構的信息部門需要在檢查前選擇合適的硬件及軟件，完成云端服務器的登錄、上傳及下載文件的授權工作，確保文件在傳輸過程中的安全性和數(shù)據(jù)傳輸性能。由此可見，信息技術對于遠程檢查的重要性。以EMA為例，已建立了成熟的eudralink平臺用于遠程檢查數(shù)據(jù)的上傳及下載[11]，為檢查員配備了一系列開展虛擬檢查的可移動、可穿戴設備。可以說完備而可靠的信息技術保障是遠程檢查有效開展的重要保障基礎。而我國目前基于遠程檢查的信息技術手段相對比較單一，沒有一套基于藥品檢查評估方向的專業(yè)信息技術軟件作為保障，大部分還是基于通用性的商用信息軟件開展遠程檢查，在數(shù)據(jù)安全性保密性和及時性上，都存在一定的問題。

6 未來遠程檢查的作用

雖然目前遠程檢查存在一定的潛在風險和法規(guī)上的客觀制約因素，但各國藥品監(jiān)管機構在其技術監(jiān)管文件、具體實施措施、各利益相關方考量等方面均做出了很多有益探索。我們也看到了這種檢查方式在未來檢查工作中的一些可能性，比如基于風險和信息保障的監(jiān)管資源節(jié)約；提高低風險檢查項目的監(jiān)管效率；檢查前的有效信息收集以確保現(xiàn)場檢查順利開展；及時評估檢查后預防和糾正措施的有效實施情況；縮短不必要的交通和時間成本等。或許這種檢查方式會成為今后監(jiān)管機構檢查手段的一個重要發(fā)展方向，如在原料藥生產監(jiān)督系統(tǒng)中發(fā)揮作用等。為了未來更合理地利用好這種新型檢查方式，我們需要建立起有效的信息化平臺，保證數(shù)據(jù)的合規(guī)性和安全性，此外還需要繼續(xù)深入研究，制定更為細化的檢查操作和風險防控措施，通過不斷總結實踐和全程監(jiān)控，使其不僅能夠在公共衛(wèi)生事件等緊急情況中被更為合理有效地使用，還能根據(jù)其特殊優(yōu)勢在其他檢查或評估工作中發(fā)揮更大作用，在保證監(jiān)管效果的同時，更好地為產業(yè)發(fā)展提供技術保障。

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