小劑量托伐普坦治療老年利尿劑抵抗慢性心衰觀察

武紅 趙旭輝

（1 河南省洛陽市欒川縣城關衛生院內三康復病區 洛陽 471500；2 河南省洛陽市東方人民醫院神經外科 洛陽 471000）

慢性心衰（CHF）是所有心臟病的終末期，因心肌結構、功能改變，老年CHF 患者多存在心室充盈或泵血功能低下、血流動力學異常等癥狀。CHF 的發生、發展及轉歸與多種生化指標關系密切，監測生化指標水平變化有助于評價療效。利尿劑是治療CHF 的重要藥物。盡管利尿劑可改善CHF 患者液體潴留，減輕心臟負荷，糾正血流動力學異常，但部分患者卻存在利尿劑抵抗（DR），致使傳統利尿劑作用降低或消失。對DR-CHF 患者，臨床盡管可以多種利尿劑聯合、增加利尿劑用量或聯合其他藥物治療，但常存在較多的不良反應[1]。托伐普坦為新型利尿劑，對DR-CHF 患者具有明顯的利尿作用[2]。本研究探討小劑量托伐普坦治療老年DR-CHF 患者的臨床效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年7 月至2022 年6 月于醫院治療的老年DR-CHF 患者140 例，按照隨機數字表法分為小劑量組與常規劑量組，各70 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[3]診斷標準；NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；知情同意；肝腎功能正常。排除標準：其他類型心臟病；對本研究藥物過敏；無尿癥；低容量低血鈉癥；惡性腫瘤；依從性差；血液疾病。本研究經醫院醫學倫理學委員會審查批準通過（倫理學編號：院字021033）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

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1.2 治療方法

1.2.1 小劑量組 小劑量組給予常規治療+硝酸甘油+小劑量托伐普坦治療。常規治療：調脂、抗血小板、抗凝、利尿等。硝酸甘油注射液（國藥準字H11020289）持續靜脈泵入，總劑量20 mg/d。托伐普坦片（國藥準字H20110115），起始劑量7.5 mg/d，口服，1 d 后血鈉升至10 mmol/L 后劑量增加到15 mg/d。

1.2.2 常規劑量組 常規劑量組給予常規治療+硝酸甘油+常規劑量托伐普坦治療。常規治療、硝酸甘油治療同上。托伐普坦：起始劑量15 mg/d，口服，1 d 后血鈉升至10 mmol/L 后劑量增加到30 mg/d。兩組均治療4 周。

1.3 觀察指標 觀察治療前后兩組心功能指標[左室收縮末期內徑（LVESd）、左室舒張末期內徑（LVEDd）、左室射血分數（LVEF）、心肌生物能量消耗（MEE）]、24 h 尿量、血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、25 羥基維生素D3[25-（OH）D3]、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、Lee 心衰積分、6 min 步行實驗（6MWT）以及不良反應。（1）以超聲心動圖（儀器：美國GEvivi9 彩色多普勒超聲診斷儀）測定心功能指標，將三維超聲探頭設置為三平面模式，調整探頭角度可于三平面內能夠清晰全面觀察到左室動態圖像，采集圖像后存盤分析，以TomTec 分析軟件評價LVESd、LVEDd、LVEF，并計算MEE。（2）早晨八點前，患者排空尿液，以大燒杯（5 000 ml）采集早晨8點至第2 日早晨8 點內所有尿液即24 h 尿量。（3）采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心機離心10 min，離心半徑10 cm，離心速度2 000 r/min，分離血清后以雙抗體免疫熒光法測定NT-proBNP；以酶聯免疫法測定25-（OH）D3；以免疫散射比濁法測定hs-CRP，均按照各試劑盒規定操作。（4）選擇室內30 m 無人干擾平直走廊，每3 米做一標記，測試前2 h 患者不做劇烈運動，測試前休息10 min，然后測定患者6 min 內行走的最遠距離即6MWT。測試期間若患者出現氣短、頭暈及心絞痛等癥狀，則立即停止測試。（5）Lee 氏心衰計分法[4]測定Lee 心衰積分。按照Lee 心衰療效[5]制定標準。顯效：治療后Lee 心衰積分較治療前降低＞2/3；有效：治療后Lee 心衰積分較治療前降低1/2～2/3；無效：治療后Lee 心衰積分較治療前降低＜1/2；惡化：治療后Lee 心衰積分較治療前增加。總有效=顯效+有效。（6）不良反應主要包括口渴、口干、多尿、尿頻及惡心等。口渴、口干及惡心按照患者自我感受進行記錄；排尿次數白天＞10 次、夜間＞2 次為尿頻；24 h 尿量＞2 500 ml為多尿。

1.4 統計學分析 采用SPSS19.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組心功能指標比較 治療前，兩組LVESd、LVEDd、LVEF、MEE 及24 h 尿量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF、24 h 尿量均較治療前升高，LVESd、LVEDd、MEE 均較治療前降低（P＜0.05）；治療后，兩組LVESd、LVEDd、LVEF、MEE 及24 h 尿量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組心功能指標比較（±s）

表2 兩組心功能指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與小劑量組比較，#P＞0.05。

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2.2 兩組生化指標比較 治療前，兩組NT-proBNP、25-（OH）D3、hs-CRP 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組25-（OH）D3均較治療前升高，NT-proBNP、hs-CRP 均較治療前降低（P＜0.05）；治療后，兩組NT-pro BNP、25-（OH）D3、hs-CRP 比較無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組生化指標比較（±s）

表3 兩組生化指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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2.3 兩組Lee 心衰積分、6MWT 比較 治療前，兩組Lee 心衰積分、6MWT 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組6MWT 均較治療前增大，Lee 心衰積分均較治療前降低（P＜0.05）；治療后，兩組Lee 心衰積分、6MWT 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組Lee 心衰積分、6MWT 比較（±s）

表4 兩組Lee 心衰積分、6MWT 比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組臨床療效比較 兩組治療總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組不良反應比較 小劑量組不良反應發生率低于常規劑量組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

補鈉利水是治療CHF 的重要方法。利尿劑可同時促進水、鈉排出，導致低血鈉癥，致使腎功能損傷，激活RAAS 系統，從而加重液體潴留，降低利尿劑作用或導致其作用消失，導致DR。因收縮功能異常，收縮期泵血能力降低，老年CHF 患者盡管前負荷較強，但心臟供血能力仍難以滿足機體代謝的需要，致使心臟擴大、射血分數降低、體循環及肺循環淤血、組織血流灌注不足[6]。

本研究結果顯示，治療后兩組LVEF、24 h 尿量、總有效率、LVESd、LVEDd、MEE、6MWT 及Lee心衰積分比較均無顯著差異。說明在硝酸甘油基礎上給予劑量不同托伐普坦均可有效改善患者心功能，緩解DR，提高患者運動能力及臨床療效。硝酸甘油為硝酸酯類藥物，可與巰基相互作用產生一氧化氮（NO），NO 可提高鳥苷酸環化酶活性，促進生成環磷鳥苷，松弛平滑肌。硝酸甘油可降低體循環靜脈張力，減小靜脈回心血量，降低心室前負荷；還可降低周圍血管阻力，降低動脈壓及心室后負荷。硝酸甘油可促進冠脈擴張，減少心肌氧耗，還可經分泌前列腺素及提高血小板鳥苷酸環化酶活性路徑抵抗血小板[7]。托伐普坦為AVP-V2受體拮抗劑，可經競爭性結合腎集合管及遠端腎小管AVP-V2受體降低其活性，抑制表達水通道蛋白2，從而降低腎集合管及遠端腎小管的重吸收作用，促進游離水排出，改善DR。托伐普坦可抑制生成環磷腺苷，促進血鈉水平升高，減輕機體容量負荷[8]。

此外，兩組治療后NT-proBNP、25-（OH）D3、hs-CRP 水平比較均無顯著差異。說明兩種劑量托伐普坦均可有助于改善患者炎癥因子及心衰相關細胞因子。CHF 患者受損心肌可促進單核細胞游走并聚集于缺血區域，單核細胞可促進生成基質金屬蛋白酶，降解心肌細胞周圍結構性基質，損傷血管壁及心肌，加重炎癥反應，提高血清hs-CRP 水平，推動CHF 進展[9]。缺血區域內的單核細胞還可大量生成過氧化酶，推動過氧化反應，促進局部炎性浸潤，加重CHF[10]。CHF 可增加心腔容量及壓力負荷，提高室壁張力，抑制缺血心肌收縮，牽拉周圍心肌細胞，促進生成NT-proBNP[11]。有研究顯示，NT-proBNP為CHF 患者不良心血管時間發生的獨立危險因素，其升高水平與CHF 嚴重程度正相關[12]。維生素D（VD）可下調RAAS 系統活性，干預心肌間質細胞，抑制其增殖，緩解心室肥厚。若VD 缺乏，隨心室肥厚程度、醛固酮及腎素水平不斷增加，CHF 患者心功能不斷惡化。VD 可經免疫細胞VD 受體調節炎癥因子間的動態平衡，進而達到抗炎作用[13]。25-（OH）D3為VD的活化形式，可反映機體VD 水平[14]。有研究證明，25-（OH）D3與CHF 關系密切，在評價CHF 等級及其預后評估中具有重要作用[15]。本研究小劑量組不良反應率低于常規劑量組，說明小劑量托伐普坦治療老年DR-CHF 較常規劑量安全性更高。

綜上所述，小劑量托伐普坦治療老年DR-CHF可有效緩解DR，改善患者心功能，療效顯著，且不良反應少，相對常規劑量更安全可靠。