利拉魯肽聯合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪肝病療效及對氧化應激的影響

王 溶 劉曉昆

天津市第二人民醫院藥劑科 300100

脂肪性肝病是指各種原因所致以肝細胞彌漫性脂肪變為病理特征的肝臟疾病。非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是脂肪性肝病的最常見類型,且患者無過量飲酒史和其他明確損肝因素存在。研究顯示[1],NAFLD已成為第二大肝臟疾病,如不加以控制,則可能發展為肝硬化、肝癌,同時,增加罹患心腦血管疾病的風險,給社會和家庭帶來沉重負擔。目前,NAFLD尚無特效藥物,治療主要以飲食調整、規律運動等生活方式控制及保肝抗炎藥物為主[2]。多烯磷脂酰膽堿是一種廣泛應用于各類肝病的保肝藥物,其可促進肝組織再生、調節肝臟能量平衡、促進中性脂肪和膽固醇代謝、穩定膽汁的作用[3]。但多烯磷脂酰膽堿的應用在肝功能恢復及逆轉肝功能損傷方面的作用有限,臨床急需拓展新的方法來治療NAFLD。利拉魯肽是一種體外合成的胰高血糖素樣肽-1類似物,其具有改善糖脂代謝、抗炎等作用,既往主要應用于2型糖尿病的治療[4],近年來,其在降糖以外的應用越來越受關注。理論上,改善糖脂代謝可輔助改善肝功能。基于此,本文探討利拉魯肽聯合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年7月—2022年6月我院肝膽外科門診或住院收治的50例NAFLD患者為觀察對象。納入標準：(1)符合NAFLD診斷標準[5],且經影像學證實;(2)無過量飲酒史或飲酒折算乙醇攝入量,男性<140g/周、女性<70g/周。排除標準：(1)合并其他導致脂肪肝的肝病,如酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、庫欣綜合征等;(2)合并嚴重肝、膽、胰、腎疾病;(3)有器官移植史或合并惡性腫瘤等嚴重疾病;(4)合并自身免疫性疾病;(5)近1個月有服用影響肝臟功能的藥物;(6)對藥物過敏者;(7)妊娠或哺乳期女性。按照隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組,每組50例。兩組一般資料比較均衡(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批,所有研究對象均簽署知情同意書。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組干預期間均進行常規基礎治療,包括飲食控制(低熱量、低脂、低膽固醇飲食)、規律運動、保持充足睡眠等。除此之外,對照組使用多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲北京制藥有限公司,228mg/粒,國藥準字H20059010)口服治療,2粒/次,3次/d。觀察組在對照組基礎上聯合使用利拉魯肽注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司,3ml∶18mg/支,國藥準字J20160037]治療,皮下注射,0.6mg/次,1次/d,連續使用4周后,劑量增至1.2mg直至治療結束。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效：參照《非酒精性脂肪肝病診療指南》[5]進行療效評判：治愈：臨床癥狀消失、肝功能指標正常、影像學檢查脂肪肝消失,療效指數≥90%;顯效：臨床癥狀明顯好轉、肝功能指標明顯改善,影像學檢查提示脂肪肝好轉(重度變輕度,中度變正常),療效指數為70%～89%;有效：臨床癥狀及肝功能指標均改善,影像學檢查提示脂肪肝有改善(重度變中度,中度變輕度),療效指數為30%～69%;無效：臨床癥狀及肝功能無改善或加重,療效指數<30%。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。(2)肝功能指標及糖脂代謝指標：分別于干預前后空腹抽取患者靜脈血5ml,離心15min后去生成血清待檢,采用全自動生化分析儀檢測患者血清中肝功能指標及糖脂代謝指標。肝功能指標包括：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、總膽紅素(TBIL)水平;糖脂代謝指標包括：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FBG)和空腹胰島素(FINS)。(3)氧化應激指標：分別于干預前后采集患者空腹靜脈血5ml,經離心后取上層清液,采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率為90.00%,高于對照組的74.00%(χ2=4.336,P=0.037<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 肝功能指標 相較于對照組,干預后觀察組肝功能指標ALT、AST、γ-GT及TBIL均更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肝功能指標比較

2.3 糖脂代謝指標 相較于對照組,干預后觀察組糖脂代謝指標TC、TG、FBG更低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組糖脂代謝指標比較

2.4 氧化應激指標 相較于對照組,干預后觀察組MDA更低,SOD及GSH-Px更高(P<0.05)。見表5。

表5 兩組氧化應激指標比較

3 討論

目前,NAFLD發病機制較復雜,其發生可能與遺傳易感、胰島素抵抗、脂肪組織功能障礙、營養過剩等有關[6]。生活方式調節在NAFLD治療中發揮重要作用,但良好的生活方式不易長期堅持,部分患者仍向肝硬化、甚至肝癌方向發展。還有研究證實[7],NAFLD與氧化應激反應有關,是其發生、發展的重要因素。因此,NAFLD患者進行保肝治療之外,還應關注抗氧化應激反應。

多烯磷脂酰膽堿是從大豆中提取粗制磷脂類物質精制而成,是較好的保肝護肝藥物,其治療NAFLD的安全性和有效性已被廣泛證實[8]。在結構上,多烯磷脂酰膽堿與內源性磷脂類似,而磷脂是肝臟合成脂蛋白所必需的物質,因此,多烯磷脂酰膽堿亦可進入肝細胞,并與肝細胞膜相結合,從而維持細胞膜穩定性,修復受損肝細胞,發揮保肝護肝的作用。研究表明[9],多烯磷脂酰膽堿雖能改善肝功能,但其作用有限,仍有部分患者改善不佳。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1類似物,而胰高血糖素樣肽-1是人體小腸細胞分泌的腸促胰素,其可促進葡萄糖依賴性胰島素的合成和分泌,同時調節胰高血糖素的分泌,具有延遲胃排空、增加機體飽腹感、抑制食欲、增加胰島素敏感性、調控血脂及緩解肝脂肪變速度等生理作用。利拉魯肽與胰高血糖素樣肽-1有97%的同源性,因此,其可發揮胰高血糖素樣肽-1在機體100%的生理功能。研究表明[10],利拉魯肽在降糖的同時,還具有減輕體重,調節血脂的作用。而血脂紊亂、超重或肥胖、胰島素抵抗等是導致NAFLD發生、發展的風險因素,聯合使用利拉魯肽可進一步提高NAFLD治療效果。因此,本文中,觀察組NAFLD治療總有效率高于對照組,肝功能指標及糖脂代謝指標改善均優于對照組,且兩組均無明顯不良反應,提示利拉魯肽聯合多烯磷脂酰膽堿可明顯改善NAFLD患者肝功能、調節患者體內代謝,臨床療效更佳。動物實驗也證實[11],利拉魯肽可明顯改善2型糖尿病合并NAFLD大鼠肝功能指標,改善胰島素敏感性,具有較好的保肝作用。

MDA是反映機體脂質過氧化物功能強弱的物質,NAFLD患者血清中MDA因其體內氧自由基代謝紊亂而升高;SOD及GSH-Px是人體內超強抗氧化能力的活性物質,可清除機體自由基、超氧化物,減輕氧化應激反應。研究表明[12],利拉魯肽對機體抗氧化能力有一定的調節作用。本文中,在干預12周后,兩組MDA均下降、SOD及GSH-Px均升高,且相較于對照組,觀察組MDA更低、SOD及GSH-Px更高,提示聯合使用利拉魯肽可增強機體抗氧化應激反應,有利于清除NAFLD患者體內氧自由基,從而減輕對肝臟的損害、減輕NAFLD程度。文獻報道[13],利拉魯肽有抑制高糖導致的氧化應激反應;同時,可調節氧化應激酶轉導途徑,上調保護性的抗氧化應激酶含量而發揮保護作用。

綜上所示,利拉魯肽聯合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD的療效確切,可有效改善患者肝功能、調節機體糖脂代謝,并增強機體抗氧化反應。但本研究尚有一定的局限性,如本研究樣本量較少,且多單中心,后期可加大樣本量,進行多中心研究來進一步驗證。