冠狀動脈鈣化積分與紅細胞分布寬度對射血分數保留型心力衰竭患者不良預后的預測價值

施春曉,婁倫田,向征鴻,章則陳

(1.四川省第二中醫醫院檢驗科,四川 成都610014;2.仙桃市第一人民醫院醫學檢驗科,湖北 仙桃 433099)

慢性心力衰竭是一種常見病,病因包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、瓣膜性心臟病、高血壓、心肌病以及藥物和毒素不良影響等[1]。目前在發達國家及發展中國家,心臟衰竭發病率呈持續上升趨勢[1]。Luchi等最早提出射血分數保留型心衰(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者同時存在心力衰竭的臨床癥狀及左心射血分數(Left ventricular ejection fraction,LVEF)≥50%。HFpEF在一般人群中的發病率高達1.1%～5.5%[2],但目前治療手段極其有限。

紅細胞分布寬度(Red blood cell distribution width,RDW)是常規全血細胞計數的標準組成部分,可用來量化單個紅細胞體積的變化,目前研究表明RDW與冠心病、心衰、房顫等多種疾病不良預后相關聯[3],但目前有關RDW在HFpEF不良預后預測價值報道極其有限。冠狀動脈鈣化被認視為是亞臨床動脈粥樣硬化的特征性現象。近年來,由計算機斷層攝影評估冠狀動脈鈣化得分( Coronary Artery Calcification Score,CACS)可預測未來心血管事件的發生風險,且CACS評分越高,發生不良心血管事件的風險性越大[4-6]。本研究擬通過回顧性研究設計探究RDW與CACS對HFpEF患者不良預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性病例對照研究,通過篩選出在2015年1月至2020年1月期間,在院診斷為射血分數保留型心衰的住院病例共268例,失訪19例,最終納入249例。其中男117例,女132例,平均(63.26±4.39)歲,HFpEF按照《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)》[7]進行診斷,并根據此指南確定納排標準。本研究已通過醫院倫理委員會批準。病例納入標準:①符合HFpEF診斷標準;②已行冠脈CTA檢查;③年齡范圍在40～80歲。排除標準:①縮窄性心包炎;②難以控制的高血壓;③已經診斷肥厚型心肌病;④估計腎小球濾過率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR) <30 ml/(min·1.73 m2)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況:主要包括兩組患者的年齡、性別、入院時的收縮壓、舒張壓、紐約心功能分級(NYHA)分級(Ⅲ或Ⅳ)以及合并癥(高血壓及糖尿病)。

1.2.2 一般實驗室指標:入院首次的紅細胞分布寬度、白蛋白、血尿酸、腦鈉肽。

1.2.3 冠狀動脈鈣化積分利用Siemens雙源CT機行心臟掃描,探測器參數設置如下:2個×128層×0．6 mm;掃描參數:球管旋轉時間280 ms,時間分辨率75 ms,重建層厚 3 mm,層間距3 mm,參考管電流50 mA(依據CARE Dose4D自動調整),管電壓120 kV,螺距為設備依據心率自動調節。由合格的CT技術人員使用標準的Agatston評分算法對CACS進行量化。根據CACS評分將納入本研究的患者分為三組:根據中位數CACS評分為0、0～400、≥400。

1.3 終點指標 ①主要終點指標:全因死亡,主要包括心源性死亡及非心源性死亡;②次要終點指標:心源性死亡,主要包括明確由心力衰竭、惡性心律失常、心肌梗塞、心源性猝死等原因導致的死亡。

1.4 隨訪方法 于2021年1-5月期間電話隨訪納入的患者,同時查閱住院病例系統,記錄不良終點事件的發生情況。

1.5 統計學方法 所有數據分析采用 SPSS 23.0統計學軟件完成。連續變量若滿足正態分布采用均數±標準偏差(SD)表示,若不滿足正態分布采用中位數以及四分位數表示;分類變量表示為百分比的形式。分類變量的比較使用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行;單因素分析用于確定射血分數保留型心衰患者終點指標的潛在預測因子;為排除混雜因素,進行了多變量Cox回歸;ROC曲線確定潛在指標的預測價值;P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料比較 本研究一共納入268例,失訪19例,最終納入249例,隨訪時間為(51.2±22.8)個月,共發生了80例全因死亡,其中61例心源性死亡。根據CACS水平將患者分為以下三組(范圍從0～1567):A組、B組和C組分別為0分(n=77),1～400分(n=96),≥400分(n=76)。三組之間一般基線資料及實驗室檢查比較無統計學差異(均P>0.05)。見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 CACS、RDW與 HFpEF患者的臨床參數的相關性 使用Spearman相關性分析RDW、CACS與射血分數保留型心衰患者各臨床參數的相關性,結果表明CACS與射血分數保留型心衰患者各臨床參數的相關性比較無統計學差異(均P>0.05),見表2。

表2 CACS、RDW與 HFpEF患者臨床參數的相關性

2.3 HFpEF患者發生全因死亡及心源性死亡的獨立預測因子 單因素COX回歸分析表明年齡、NYHA分級、eGFR、血尿酸、腦鈉肽、CACS及RDW為HFpEF患者發生全因死亡及心源性死亡的獨立預測因子,見表3。多因素回歸分析表明:調整混雜因素后,高RDW水平(HR=1.642,95%CI:1.513～2.377,P<0.05),高CACS(HR=1.866,95%CI:1.472～2.873,P<0.05)為預測HFpEF患者全因死亡發生的獨立預測因子;而高RDW水平(HR=1.918,95%CI:1.176～2.833,P<0.05),高CACS (HR=1.765,95%CI:1.277～2.624,P<0.05)為預測HFpEF患者心源性死亡發生的獨立預測因子,見表4。

表3 預測HFpEF全因死亡和心源性死亡的單因素分析

表4 預測HFpEF全因死亡和心源性死亡的單因素分析(混雜因素調整)

2.4 ROC 曲線分析 ROC曲線分析顯示RDW預測HFpEF患者全因死亡發生的截點值>0.14,此時曲線下的面積為0.672,敏感性為57.5%,特異性為89.6%;CACS預測HFpEF患者全因死亡發生的截點值>233,曲線下的面積為0.756,敏感性為77.5%,特異性為75.15%;兩者聯合預測HFpEF患者全因死亡發生的曲線下的面積為0.847,敏感性為80.3%,特異性為88.6%,與RDW、CACS單獨預測差異具有統計學意義(均P<0.001)。 RDW預測HFpEF患者心源性死亡發生的截點值為>0.14,曲線下的面積為0.628,敏感性為58.7%,特異性為85.3%;CACS預測HFpEF患者全因死亡發生的截點值為> 233,曲線下的面積為0.758,敏感性為72.13%,特異性為83.51%;兩者聯合預測HFpEF患者全因死亡發生的曲線下的面積為0.807,敏感性為78%,特異性為83%,與單獨預測比較差異具有統計學差異(均P<0.001)。

2.5 CACS、RDW在HFpEF患者中的生存分析 Kaplan-Meir 生存曲線結果顯示,在HFpEF患者中,較高水平的RDW組(RDW>0.14)及較低水平的RDW組(RDW≤0.14)發生全因死亡的風險(χ2=97.471,P<0.001)、發生心源性死亡的風險(χ2=68.717,P<0.001)均增加,且具有統計學差異。CACS組由高-低(分別為≥400分,1～400分,0分)發生全因死亡的風險(χ2=64.642,P<0.001)、發生心源性死亡的風險(χ2=37.630,P<0.001)依次增加,且具有統計學差異。

3 討 論

慢性心力衰竭具有發病率高、高病死率等特點[1]。在人口老齡化的工業國家中HFpEF發病率迅速上升,約占心衰發病的一半[1]。目前HFpE患者與HFrEF都預后不佳,但治療手段相關局限,因此早期識別 HFpEF高危患者,加強干預,降低病死率尤為重要,本研究為國內外首個研究CACS聯合RD對HFpEF患者不良預后的預測價值,研究結果表明聯合CACS及RDW兩個指標增加了對HFpEF患者不良預后預測的敏感性及特異性。

RDW是紅細胞異質性定量檢測的一個客觀指標。通常RBC大小在 80至100 fL之間波動。多數實驗室使用的RDW的參考范圍是 11%～15%。在過去數十年內,RDW通常用于血液疾病的鑒別診斷。近年來研究表明RDW可作為多種疾病的獨立預測因子,如感染性疾病,急性冠脈綜合征,心房顫動等[8]。最近研究表明,炎癥可能在高RDW水平與心力衰竭不良預后間起到重要的作用[9]。血漿中促炎性細胞因子水平參與心力衰竭的發病及進展中[10],而C-反應蛋白(CRP)和可溶性白介素家族患者成員ST2已被證明是HFpEF患者發生全因死亡的獨立預測因子[10]。炎性細胞因子可通過骨髓抑制,鐵動員受損以及抑制促紅細胞生成素誘導紅細胞成熟,從而使RDW值水平生活。因此,RDW水平升高可能反映了急性或慢性心力衰竭患者慢性炎癥狀態。在本研究中,較高的RDW水平對HFpEF患者全因死亡及心源性死亡發生風險均具有預測價值。

CAC已確立亞臨床動脈粥樣硬化的標志物及未來冠心病發生風險的獨立的預測因子[11]。最近的一項研究表明,高CAC與無冠心病的患者發生充血性心力衰竭顯著相關[12]。另一項隊列研究表明年齡在55歲以上且CACS>400的患者發生充血性心力衰竭的風險約是CACS 為0～10 的患者的4倍[10]。目前有關CACS與HFpEF相關的機制尚不完全明確,考慮與下列因素相關。首先,HFpEF患者存在舒張功能受限,有舒張功能受損的患者相對舒張功能正常的患者發生高血壓的可能性更大。而CAC的程度與冠狀動脈粥樣硬化斑塊有關。 左心室肥大,亞臨床冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌灌注障礙和內皮功能障礙均可能引起左室舒張功能不全[13-14]。 另一個可能的解釋是CAC程度與全身鈣化之間有很強的聯系[15]。大血管中動脈粥樣硬化的進展將造成血管僵硬,后負荷升高增加了左室壁的厚度,從而引起心肌細胞僵硬[16-17]。另外,目前研究指出成纖維細胞生長因子-23和Klotho在連接心臟和脈管系統中起到一定作用[18-20]。 本研究中,較高的CACS對HFpEF患者全因死亡及心源性死亡發生風險具有預測價值,與前研究結果一致[21]。

本研究為國內外首個研究聯合RDW及CACS對于HFpEF患者不良預后的預測價值,研究表明CACS、RDW、BNP為HFpEF患者不良預后的獨立預測因子。CACS>233及RDW >0.14為預測HFpEF不良預后的截點值。 CACS、RDW兩者聯合預測HFpEF患者全因死亡發生的曲線下的面積為0.847,敏感性為80.3%,特異性為88.6%;兩者聯合預測HFpEF患者全因死亡發生的曲線下的面積為0.807,敏感性為78%,特異性為83%。本研究有助于提前識別出高危HFpEF患者,有利于提早干預。但本研究為回顧性單因子研究,存在一定偏倚,且樣本量相對較少。因此,需要進行前瞻性研究嚴格評估RDW及CACS對HFpEF患者的預后的預測。