高壓氧方案治療急性腦梗死研究進展

趙遠方,康曉剛

(空軍軍醫大學西京醫院神經內科,陜西 西安 710032)

腦血管疾病是造成人類死亡的三大原因之一,有研究指出:50%～70%的存活患者會出現嚴重的不可逆后遺癥[1]。腦梗死是常見的腦血管疾病,約占腦血管疾病的60%以上。該病發病機制復雜,受肥胖、吸煙、糖尿病、冠心病等諸多因素影響[2-3]。研究表明[4-6]:急性腦梗死會引起一系列局部炎癥反應,造成腦組織損傷壞死,治療難度也相對較大,給患者帶來了沉重負擔。因此,尋找一種安全有效的方案,促進神經組織的恢復、改善腦組織供氧,顯得極其重要。目前,臨床對急性腦梗死的治療,溶栓、取栓為主要的恢復血流措施,但該措施具有較強的時間依賴性,對于超時間窗患者,主要措施為常規藥物治療、康復鍛煉等,但康復訓練中的認知功能訓練、肢體訓練、日常生活訓練,無法改善腦組織缺血缺氧,只能緩解患者神經功能受損情況。且研究提到:這兩種治療方案,臨床療效均不理想[7-8]。高壓氧則是改善腦梗死患者腦組織功能的一種無創療法,一定程度上能夠增加半暗帶區氧含量,相較于藥物治療,高壓氧可以在高氣壓狀況下輸送純氧,迅速透過血-腦脊液屏障,有效防止繼發性缺氧損傷出現,效果顯著[9]。本研究則以高壓氧方案在急性腦梗死患者中的具體應用為主作一綜述。

1 高壓氧的發展及意義

超壓下的氧氣吸入,稱為高壓氧治療。國外高壓氧發展早于國內,保羅伯特則是高壓氧之父,高壓氧醫學發展至今已有兩百多年[10]。我國高壓氧醫學于1964年開始,雖不及國外出現早,但隨著各類從業人員不斷增加,發展十分迅速,社會影響日漸增加。

高壓氧主要用于中毒性、缺血性、缺氧性疾病,在急危重癥救治領域也有重要應用,如心肺腦復蘇、空氣栓塞、一氧化碳中毒、感染性腦病等,均取到良好效果。Edwards[11]研究也指出,高壓氧醫學已有越來越多的臨床應用,在缺血性腦損傷、脊髓損傷、難治性傷口不愈、腦梗死等疾病中,高壓氧是重要的治療手段,有利于臨床患者的康復。

醫用高壓氧艙則選擇低阻力供氧方式,氧氣流量最高可達1000 L/h。目前,基本上都會選擇變壓吸附制氧技術,實現氣體分離,一般是利用氧氣、氮氣被沸石分子篩吸附的差異,一旦空氣進入吸附塔,氮氣會被吸附,氧氣會進入儲氣罐[12]。間歇性、短期的醫用高壓氧艙使用,主要形式有一次可以容納多名患者的多腔室,或容納一名患者的單室治療。單腔室一般使用氧氣加壓,患者從腔室大氣中吸入100%的氧氣。多腔室治療時,腔室大氣用大氣加壓之后,患者使用緊密貼合的帽或面罩自發呼吸,對于某些急性患者,可以通過氣管插管和機械通氣進行治療[13]。

此外,高壓氧作為一系列急性疾病和慢性疾病的治療方式,新的探索性研究領域正在出現。醫療人工智能擁有可擴展性、成本效益,高壓氧醫學將融入人工智能技術。當前,醫用高壓氧艙已具備自動排氧、自動加減壓、氧濃度安全鎖定等多項功能,可以及時反饋患者的體征數據,對氧氣流量和壓力進行自動調節,進一步提高了系統的可靠性、穩定性、安全性[14]。

2 高壓氧的作用機制

2.1 調節自噬 自噬是經過溶酶體降解,繼而實現自我吞噬,目前已經明確自噬在蛛網膜下腔出血、腦出血、缺血性卒中后神經元膠質細胞均明顯激活,是細胞保證正常功能的關鍵。Fang等[15]研究表明:腦缺血再灌注期,高壓氧預處理可以下調SQSTM1蛋白(p62),上調自噬相關蛋白Beclin-1(BECN1)、膜型LC3(LC3-Ⅱ),它們分別是降解、誘導自噬的重要標志。因此,高壓氧可以通過增加自噬小體,促進溶酶體、自噬小體融合,保護溶酶體的完整性,保障自噬的順利進行,以此發揮神經保護作用。

2.2 抗菌及壓力作用 依據博伊爾-馬里奧特定律,氣體在壓力的作用下,會出現體積縮小的情況。因此,高壓氧加壓期間,含有氣體的腔體會收縮,肺部空氣能夠通過呼吸變窄,導致鼻竇和場內的空氣自由平衡。出現這種效果,便有可能縮小血管及組織區域的氣泡,并降低疾病病變組織中的組織血壓。

由于高壓氧艙是富氧環境,隨著氧分壓的升高,厭氧菌的生長會受到抑制。另一方面,當氧氣含量充足時,白細胞的殺菌作用有所增強。有研究提到:高壓氧治療對于細菌存在抑制作用,能夠有效提高肺部感染患者的療效[16]。

2.3 提高抗氧化能力 氧化應激反應增強,會造成神經元保護功能減弱,導致反應性氧自由基過多,是介導神經系統損傷的途徑。Li等[17]研究中提到:大鼠大腦中動脈阻塞模型說明,高壓氧預處理可增加抗氧化酶的表達,主要涉及谷胱甘肽過氧化物酶、銅/鋅超氧化物歧化酶等。而活性氧產生與抗氧化酶表達增多相關,這說明高壓氧治療可以通過激活抗氧化酶,發揮神經保護作用。

2.4 血管收縮作用 一氧化碳中毒屬于常見的缺氧性疾病,鐵離子的高親和力,導致其與血紅蛋白強結合,引發了高水平的毒性,從而造成機體缺氧[18]。高壓氧則能促進側支循環建立,調節血管收縮舒張功能,改善局部缺血和供氧,增強缺血區血流量。

2.5 抑制炎癥反應 腦梗死會造成血腦屏障完整性受損,導致白細胞向梗死區浸潤增加,尤其是多形核細胞,亦會導致許多炎癥生物標志物升高。高壓氧艙則被證明可以修復血腦屏障,抑制多形核細胞向損傷腦組織的浸潤,同時抑制中性粒細胞浸潤缺血性腦組織,減少腦炎癥的生物標志物,降低腦炎癥細胞因子白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,從而發揮神經保護作用。此外,高壓氧艙不僅可以改善神經炎癥,還可以改善氧化應激增加和神經元凋亡情況,有效預防缺血誘導的血腦屏障損傷[19]。

Lippert等[20]研究亦提到:TNF-α會損傷原代大鼠神經元細胞,而與單純TNF-α損傷組相比,高壓氧預處理可以顯著提高大鼠神經元細胞存活率。不僅如此,高壓氧還能促使星形膠質細胞的線粒體轉移到受損傷的神經元,繼而抑制炎癥反應所造成的神經元死亡,發揮神經保護作用。

2.6 改善認知功能 有研究指出[21]:高壓氧預處理可以增加大腦中動脈閉塞大鼠雙皮質素(DCX)、海馬區磷酸化神經微絲蛋白H(PNF-H)的表達水平,而DCX是一種微管相關蛋白,在神經元分化、遷移中起到重要的作用,PNF-H屬于軸突的主要結構蛋白,與海馬結構功能完整性有關,是軸突髓鞘化成為成熟髓鞘結構的標志。因此,高壓氧能夠通過增強海馬區神經可塑性,改善認知功能障礙,產生一定神經保護作用。

3 高壓氧在急性腦梗死患者中的應用

高壓氧治療在腦梗死中應用研究較多,一般是因為高壓氧可以減少局部血流、改善缺血組織的代謝、增加組織氧氣輸送、減少腦水腫、保護神經元等,減小梗死體積、減少出血性轉化的發生 ,同時具有一定程度的神經保護機制,被廣泛運用于缺血再灌注疾病之中[22]。研究表明[23]:在常規局灶性腦缺血大鼠中,高壓氧治療可以阻滯急性腦梗死的發展。這說明增加高壓氧治療,能夠有效改善急性腦梗死患者神經功能,提高治療效果,降低復發率,多數研究也支持高壓氧治療在腦梗死患者中的應用[24]。

3.1 高壓氧在急性腦梗死患者中的治療方法 給予患者面罩吸氧,調整醫用高壓氧艙壓力,壓強設為0.2 MPa,加壓時間調整為20 min,在壓力穩定后吸純氧,半小時后暫歇10 min,中途可吸壓縮空氣,休息后再次吸純氧半小時。結束治療,等待艙內壓力回歸正常水平,時間約為5 min,再緩慢出艙。此外,在高壓氧艙內,急性腦梗死患者可以接受生命體征監測,進行降低血脂、降低顱內壓、抗血小板聚集、調節電解質平衡、改善腦水腫等治療措施。

3.2 高壓氧在急性腦梗死患者中的具體作用 高壓氧可以透過血腦屏障,保護神經組織,同時加速腦組織損傷后的記憶功能、運動功能恢復,促進神經功能的恢復。高壓氧也可以提高氧分壓,緩解病灶區氧供給狀況。而研究提到[25]:血清中血管生成素-2(Ang-2)是一種分泌性細胞因子,主要在內皮細胞特異性受體、酪氨酸酶受體2結合中發生作用,血管內皮生長因子(VEGF)則是參與血管形成的關鍵性因子,亦是內皮細胞中唯一生長因子,對血管形成及重建意義重大。高壓氧治療則能顯著提高VEGF、Ang-2水平,增加血管的通透性,促進新生血管的生成。

另研究表明[26]:高壓氧具備α-腎上腺素樣的作用,可以減少局部的血容量,收縮血管,緩解對腦組織神經的損害,減輕腦水腫,改善患者的神經功能。高壓氧還能改善細胞膜通透性,增加纖維蛋白溶解酶的活性及吞噬細胞的活力,產生大量膠質纖維修復受損組織,同時加速血腫的吸收和病灶的清除,修復缺損神經組織,從而發揮神經保護作用,改善急性腦梗死患者病情,對機體具有良好促進作用。

此外,高壓氧治療有利于緩解氧化應激反應,改善腦組織缺氧、腦細胞壞死問題,有效增加血氧彌散度,確保氧化-抗氧化系統恢復平衡。高壓氧更能快速增加患者腦組織內的氧含量、氧儲量,恢復腦血液循環,促進血管再生,對神經功能恢復具有一定程度的積極影響[27]。

3.3 高壓氧在降低腦梗死后出血性轉化中的應用 腦梗死后出血性轉化是急性腦梗死引發的梗死范圍內血液外滲,一旦發生會導致腦梗死患者預后不佳,甚至死亡。不過,有研究指出:炎性小體在腦梗死后出血性轉化中占據著一定作用,高壓氧預處理能改善神經功能損傷、減少出血轉化率[28]。但關于高壓氧是否可以降低潛在的腦梗死后出血性轉化風險,還需要進一步的研究證明。

4 結 語

近年來,隨著人們生存壓力逐漸增大,生活習慣及生活環境逐漸改變,各種腦血管疾病發病率逐年升高。有關報道顯示,我國腦血管疾病發病率逐漸上升,其中急性腦梗死更為常見。該病病情兇險,具有起病急且病死率高、預后差的特點,患者往往伴偏癱、癡呆等癥狀[29-30]。此外,急性腦梗死主要是由于局部腦組織缺氧、缺血病變壞死,導致患者語言、行動功能障礙,是中樞神經系統常見疾病。該病癥好發于中老年人群,臨床表現多為頭痛、頭暈、惡心嘔吐、耳鳴等癥狀,甚至出現生活不能自理,嚴重影響患者的生活質量。治療方面,多采用抗凝、溶栓、抗血小板聚集、康復鍛煉等常規治療,但療效有待進一步提升[31-32]。

高壓氧則是指超過常壓的情況下,吸入高濃度氧、純氧治療相關疾患及缺氧性疾病的醫療方法[33]。研究提到:高壓氧是治療急性腦梗死的主要方法,可以對患者腦組織進行補氧,緩解腦組織因血管栓塞造成的大腦缺氧狀況,穩定患者生命體征。高壓氧治療還可以加速對腦組織梗死區域的氧氣供應,增加患者腦血管內血氧壓力,控制患者缺氧性腦損傷,提升腦血管代謝速率,從而有效改善缺血、缺氧及腦神經損傷癥狀,促進患者神經功能恢復[34]。研究亦指出:高壓氧治療下血氧分壓急劇升高,組織間氧分壓大幅增高,血氧彌散距離成倍增加,可以明顯改善患者的神經功能,有效減輕腦水腫,能夠起到一定腦保護作用[35]。Abdelhamid等[36]研究也提及:高壓氧治療是一種安全的方法,可以降低急性腦梗死患者致殘率。

迄今為止,高壓氧醫學的有效性已在亞急性到慢性治療狀態中得到證明,未來的研究是必要的,治療時需要考慮到高質量的臨床研究,以期確保高壓氧在臨床環境中最合適的治療時間窗內進行。除此之外,還需要全面運用各種醫療手段,采取適當預防措施,實施綜合治療措施,做到讓患者順利康復。