免疫炎癥指數、血管表皮生長因子和胰島素生長因子-1聯合預測接受根治性放療食管癌患者預后的價值

謝 佳,張海英,李 娜,鄭小琴,王曉紅

(遂寧市中心醫院腫瘤中心二病區,四川 遂寧 629000)

食管癌是臨床發病率較高的惡性腫瘤之一,嚴重影響患者生活質量[1]。目前,內鏡檢查和影像學檢查主要用于食管癌的診斷和預后評估[2-3]。近年來,在治療方面,根治性放療取得諸多進展,一定程度上延長了患者生存期,但是預后仍不太理想[4]。內鏡及影像學檢查等方法對于預后的預測價值較為局限,靈敏性及特異性較差,臨床提出血液學指標具有簡單、快速、靈敏性好的優點。與其他消化系統腫瘤不同,食管癌缺乏較為敏感的血液學指標以及用于風險分層的生物標記物[5-6]。因此,本研究對根治性放療的食管癌患者進行研究,找尋能夠評估其預后的敏感指標。胰島素樣生長因子1(Insulin-like growth factor 1,IGF-1)可以促進腫瘤細胞增殖分裂,在腫瘤的很多生物學途徑中發揮作用[7-8],本研究試圖探究其對食管癌患者預后的評估價值。研究表明[9-10],血清中血管內皮生長因子(Vascular epidermal growth factor ,VEGF)是促進血管生成的主要因子,其大量增殖為惡性腫瘤細胞的轉移及復發提供有利條件,是食管癌患者預后的一個獨立影響因素。但是其在根治性放療食管癌預后中的作用較少有研究探討。系統免疫炎癥指數(Systemic Immuneinf Lammation Index,SⅡ)在臨床上被用于評估多類腫瘤患者預后。此指標涉及血小板計數、中性粒細胞、淋巴細胞等,可反映機體炎癥水平[11]。SⅡ多應用在手術及放療的效果評價中,在食管癌根治性放療預后評價中也有應用,且獲得了良好的預測效果。本研究首次將上述三種指標聯用,探究其對接受根治性放化療的食管癌患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選2017年9月至2021年9月接受根治性放療的食管癌患者128例,病例納入標準:①組織病理學證實為食管癌;②入院治療前無抗腫瘤治療史;③放療前卡氏評分≥70分;④臨床隨訪資料齊全;⑤患者及家屬知情同意。排除標準:①治療前有食管出血、穿孔征象;②有遠處臟器轉移;③合并有急慢性感染、免疫性相關疾病等。根據患者術后1年生存情況,分為存活組和病死組,分別為98例、30例。本研究符合本院倫理委員會批準通過。

1.2 治療及隨訪方法 囑患者處于仰臥位,雙手自然放于體側。醫師進行激光燈擺位,用頭頸肩熱塑膜固定患者頸段及胸上段病變,采取真空墊固定胸中下段病變。采用增強CT定位,圖像獲取后將其傳至治療計劃系統,由放療醫師勾畫靶區,包括以下區域:計劃靶區、腫瘤區、臨床靶區及危及器。采用調強放療技術(IMRT),設置95%PTV放療劑量為60～66 Gy,分次劑量1.8～2.25 Gy,5次/周。危及器官限量為心臟V30≤40%,胃V40≤50%,脊髓Dmax≤45 Gy,肺V20≤30%,V40≤30%,肝臟V30≤40%。采用電話及門診隨訪方式對患者進行為期1年的隨訪,隨訪截止時間2022年9月30日。

1.3 檢測方法 根治性放化療前1周,采集患者4 ml外周靜脈血,進行血常規檢查,使用XE-2100全自動血液分析儀檢測血小板計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數水平。SⅡ=血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。抽取空腹靜脈血4 ml,室溫下離心(2000 r/min,10 min),留取血清待測。采用放射免疫分析法檢測IGF-1水平,試劑盒(批號:360011-201601)購自上海放射免疫分析技術研究所。采用ELISA法檢測VEGF水平,試劑盒(批號:KHO0481)購自美國R&D公司。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床資料比較 病死組年齡、病灶位于胸下段比例、病灶長度>6 cm比例、TNM分期Ⅲ比例、低分化比例、非同步化療比例、處方劑量<61.2 Gy比例明顯高于存活組(均P<0.05);病死組SⅡ、VEGF和IGF-1明顯高于存活組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 SⅡ、VEGF和IGF-1與患者臨床病理的關系 在不同TNM分期、分化程度間患者SⅡ比較差異有統計學意義(均P<0.05);不同病灶長度、TNM分期、分化程度患者VEGF比較差異有統計學意義(均P<0.05);不同TNM分期患者IGF-1比較差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 SⅡ、VEGF和IGF-1與患者臨床病理的關系

2.3 患者預后多因素分析 將年齡、病灶部位、病灶長度、TNM分期、分化程度、同步化療、處方劑量、SⅡ、VEGF和IGF-1作為自變量,術后1年是否死亡作為因變量進行Logistic回歸分析,結果顯示:TNM分期、分化程度、SⅡ、VEGF和IGF-1是患者術后1年病死的影響因素(均P<0.05)。見表3。

表3 患者預后多因素分析結果

2.4 Logistic回歸方程預測預后的ROC曲線分析 將上述Logistic回歸方程進行ROC曲線分析,結果顯示:該方程預測患者術后1年病死的ROC曲線下面積為0.843,P<0.05,靈敏性和特異性分別為63.00%和91.00%,見圖1。

圖1 預測患者術后1年病死的ROC曲線圖

3 討 論

目前,根治性放療是食管癌患者的有效治療選擇,其能在一定程度上改善患者生存率,但是也會有復發轉移的風險,對于此,臨床需要足夠重視[12]。找尋評估預后的有效指標并積極干預是改善患者預后質量及延長生存期的關鍵。臨床有很多關于相關炎癥或免疫指標變化與手術切除或者新輔助化療預后之間關系的研究[13]。對于以根治性放化療為主的這部分患者的預后研究較少。本研究則聯合檢測了SⅡ、VEGF和IGF-1,探究其對根治性放療食管癌患者預后的預測價值。

本研究結果顯示:病死組患者年齡、病灶位于胸下段比例、病灶長度>6 cm比例、TNM分期Ⅲ比例、低分化比例、非同步化療比例、處方劑量<61.2 Gy比例明顯高于存活組患者。

Logistic回歸分析顯示:TNM分期、分化程度等臨床病理特征預測食管癌患者根治性放療預后的效果較好。這在以往研究中均得到了證實[14]。

本研究結果顯示:病死組患者SⅡ水平明顯高于存活組患者。TNM分期越高及分化程度越低的患者,其血清SⅡ水平越高。中性粒細胞、血小板、淋巴細胞是主要的血細胞組分,其也是免疫調節中的重要因子[15]。根治性放療在消除腫瘤細胞的同時,也會嚴重影響到血小板、中性粒細胞和淋巴細胞水平,一定程度上影響了食管癌患者預后。中性粒細胞可釋放一些具有促進腫瘤血管生成作用的相關因子,起到促進腫瘤生長增殖的作用。T淋巴細胞則是發揮抗腫瘤作用[16]。血小板可調節腫瘤細胞的存活與轉移能力,高SⅡ水平的癌癥患者,機體炎癥反應程度較大,免疫作用減弱,預后情況往往較差。同時本研究發現,SⅡ水平與腫瘤病理分期及分化程度相關,這在以往研究中也被證實[17]。其水平升高后,淋巴細胞作用不占優勢,淋巴細胞的促腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖和抑制腫瘤細胞轉移等作用受限,可用于評估食管癌根治性放療患者預后。

本研究結果顯示:病死組患者VEGF水平明顯高于存活組患者。病灶長度≥6 cm、低分化、TNM分期Ⅲ期患者VEGF水平較病灶長度<6 cm、中高分化、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期者顯著增加。很多癌癥患者(包括食管癌患者)外周血中VEGF水平顯著高于正常者,且其水平與腫瘤的惡性程度成正相關。在以往研究也證實了腫瘤病理特征與VEGF水平的相關性,病灶越大、腫瘤分期越高及分化程度越低,機體內VEGF水平越低[18]。結合本研究結果,降低外周血中VEGF的水平有望改善患者預后。但是根治性放療食管癌患者的預后和患者血清中VEGF起始含量的相關性沒有得到一致的觀點。結合本研究結果:根治性放療前VEGF水平的高低能夠在一定程度上預測其對治療的干擾性及影響,研究VEGF的作用機制能夠為腫瘤的預測治療提供幫助,也有望能夠成為根治性放療食管癌患者預后評估的新方法。

本研究結果顯示:病死組患者IGF-1水平明顯高于存活組患者。TNM分期Ⅲ期患者IGF-1水平明顯高于TNM分期Ⅰ+Ⅱ期患者。提示血清IGF-1是食管癌患者預后影響因素。IGF-1可以通過自分泌、內分泌、旁分泌3種途徑產生,在很多中細胞表面上表達,當其異常高表達時,其與自身受體結合,引起下游信號級聯反應,觸發抗凋亡、細胞增殖通路,影響患者預后。

既往研究表明[19-20],單一指標評估預后的效果較差,聯合多項指標檢測已成為食管癌預后評估的重要趨勢之一。Logistic回歸分析顯示:TNM分期、分化程度、SⅡ、VEGF和IGF-1是患者術后1年病死的影響因素。該方程預測患者術后1年病死率的特異性很高。提示三種指標聯合預測預后情況的效果更好。

綜上所述,SⅡ、VEGF和IGF-1水平不僅與食管癌患者TNM分期、分化程度等臨床病理有關,而且可以評估接受根治性放療治療的食管癌患者的預后。