尿液胰島素樣生長因子結合蛋白-7與金屬蛋白酶組織抑制劑-2在膿毒癥急性腎損傷中的應用價值

郭佩,劉文操,劉燕,杜賢榮,武娟,劉澤鵬,李彩霞

膿毒癥(sepsis) 是感染引起宿主反應失調,進而導致危及生命的器官功能損害的臨床綜合征[1]。其中膿毒癥最常受累的器官是腎臟,大約有60%的膿毒癥患者累及腎臟出現急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)[2]。膿毒癥相關急性腎損傷(sepsis associated-acute kidney injury,SA-AKI)可明顯增加膿毒癥患者的住院費用和病死率[3]。有資料顯示,膿毒癥繼發AKI患者的病死率高達70%以上[4]。因此,SA-AKI的早發現、早判斷、早干預是改善患者預后、減少治療費用的關鍵[5]。目前,血肌酐和尿量是臨床上診斷急性腎損傷的常用指標,其受多方面因素的影響而且時間滯后[6-7],導致AKI被延遲干預。積極探尋敏感度高、特異度強的SA-AKI生物標志物,越來越受到研究者的關注。與血肌酐比較,新的生物標志物可能更早地識別SA-AKI,這些標志物對于開發靶向治療和設計AKI患者的臨床試驗至關重要,以實現早期急性腎損傷的檢測[8]。近年來的研究表明,新型生物標志物尿胰島素樣生長因子結合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP-7)和金屬蛋白酶組織抑制劑-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2)可用于早期診斷SA-AKI[9-10]。現分析尿IGFBP-7和TIMP-2對膿毒癥患者并發AKI的早期診斷價值,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2020年1月—2021年12月山西省人民醫院急診科監護室確診為膿毒癥的患者58例作為研究對象。并根據改善全球腎臟預后組織(KDIGO)指南分為膿毒癥AKI組22例,膿毒癥非AKI組36例。本研究經醫院倫理委員會批準[(2019)省醫科倫審字第27號],患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:① 年齡≥18歲;②既往無腎臟腫瘤、先天性腎臟畸形、急慢性腎小球腎炎或腎盂腎炎等腎臟疾病病史;③入院后診斷為膿毒癥,且72 h內未發生死亡的患者。(2)排除標準:①既往有血液凈化史;②既往有腎臟疾病病史;③無法配合的精神疾病患者;④臨床相關資料有缺項者;⑤無尿或者少尿,無法留取足夠尿液者。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 尿IGFBP-7、TIMP-2測定:收集入組患者0 h、24 h、48 h、72 h尿液標本。尿液標本為患者清潔中段尿液10 ml,離心收集上層清液。采用杭州聯科生物技術有限公司的ELISA試劑盒檢測尿IGFBP-7、TIMP-2水平。

1.3.2 血清肌酐水平測定:收集入組患者0 h、24 h、48 h、72 h靜脈血標本。取血液標本1.5 ml,由德國 Eppendorf 公司全自動生化儀檢測血肌酐(serum creatinine,SCr)值。

2 結 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患者性別、年齡、發病時長、血壓、基礎疾病、感染部位、C-反應蛋白(CRP)、白細胞計數(WBC)等比較差異均無統計學意義(P均>0.05),見表1。

表1 膿毒癥非AKI組與AKI組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between sepsis AKI group and non AKI group patients

2.2 2組SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2水平比較 與膿毒癥非AKI組比較,AKI組各時點SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2均升高(P<0.01),且在48 h內升高后呈下降趨勢(P<0.01),見表2。

表2 膿毒癥非AKI組與AKI組各時間點SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2水平比較Tab.2 Comparison of SCr, urinary IGFBP-7, and urinary TIMP-2 levels at different time points between the AKI group and non AKI group with sepsis

2.3 SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2相關性分析 SCr與尿IGFBP-7、尿TIMP-2均呈顯著正相關(r/P=0.680/<0.001,0.392/0.002),尿IGFBP-7與尿TIMP-2呈正相關(r/P=0.618/<0.001)。

2.4 尿IGFBP-7及TIMP-2對膿毒癥急性腎損傷的預測價值 繪制 0 h的SCr、尿IGFBP-7、TIMP-2、IGFBP-7/TIMP-2的ROC曲線,結果顯示,SCr、尿IGFBP-7、TIMP-2及IGFBP- 7/TIMP-2預測膿毒癥急性腎損傷的AUC分別為0.586、0.907、0.738、0.914,尿IGFBP-7、IGFBP-7/TIMP-2優于SCr(Z/P=4.117/<0.001、4.196/<0.001);尿IGFBP-7、IGFBP-7/TIMP-2優于TIMP-2(Z/P=2.663/0.008、3.378/0.001),見表3、圖1。

圖1 SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2診斷膿毒癥AKI的ROC曲線Fig.1 ROC curve of SCr, urinary IGFBP-7, and urinary TIMP-2 in diagnosing sepsis AKI

表3 SCr、尿IGFBP-7及TIMP-2對膿毒癥急性腎損傷早期診斷價值比較Tab.3 Comparison of Early Diagnostic Value of SCr, Urinary IGFBP-7, and TIMP-2 in Sepsis with Acute Renal Injury

3 討 論

2016年國際指南中膿毒癥的重新定義強調了器官功能障礙在膿毒癥病理生理學中的重要性[11]。腎臟是膿毒癥最早損傷的器官之一,大約2/3的膿毒性休克患者會發生AKI,其發病率和病死率高,早期預防和識別對于改善膿毒癥危重患者的預后至關重要[12]。目前,臨床上診斷膿毒癥AKI時,主要依賴尿量和SCr這2項生物指標,然而通過尿量和SCr對急性腎損傷的早期診斷存在一定的局限性[13],不能及時給予治療。有研究發現,新型生物標志物尿IGFBP-7和TIMP-2是急性腎損傷的良好預測指標[14]。

相關研究表明,炎性反應、缺血、氧化應激、藥物和毒素等都可以引起腎小管上皮細胞損傷,受損的腎小管上皮細胞可能釋放TIMP-2和IGFBP-7,在感染性或缺血性損傷時發出腎臟應激警告信號[15-16]。尿IGFBP-7和TIMP-2作為腎損傷早期應激的標志物,具有保護腎臟細胞,避免細胞分裂、壞死或凋亡的作用[15]。在膿毒性或缺血性腎損傷的情況下,腎小管上皮細胞已被證明經歷G1細胞周期阻滯,G1期細胞周期停滯可能是細胞保護機制,防止腎損傷進一步加重[17-18]。IGFBP-7和TIMP-2都可誘導G1細胞周期阻滯,防止細胞在潛在損傷時分裂,故IGFBP-7和TIMP-2被稱為“細胞周期阻滯生物標志物”[19]。IGFBP-7和TIMP-2還可充當“警報”蛋白質,對相鄰細胞產生旁分泌效應[20],是急性腎損傷的早期反應機制。但這2種生物標志物在SA-AKI的作用機制尚不完全清楚。本研究結果表明,與非AKI組比較,AKI組患者在0 h、24 h、48 h、72 h各時間點尿IGFBP-7、TIMP-2水平明顯增高,并且隨著急性腎損傷的加重,在48 h內尿IGFBP-7、TIMP-2水平也逐漸升高,證實了可以通過檢測尿IGFBP-7和TIMP-2來預測SA-AKI的發生。

本研究通過ROC曲線分析發現,在SA-AKI的0 h時SCr尚無明顯變化,而尿IGFBP-7、TIMP-2已有升高,表明尿IGFBP-7、尿TIMP-2、尿IGFBP-7/TIMP-2均能早期預測膿毒癥急性腎損傷的發生,其中尿IGFBP-7、尿IGFBP-7/TIMP-2聯合檢測具有更好的預測能力,與國外的研究一致[21]。另有研究報道在預測中重度急性腎損傷方面,TIMP-2與IGFBP-7的乘積也優于所有其他已知生物標志物或生物標志物組合[22]。Xie等[23]進行的一項隊列研究結果顯示,兩者乘積在重癥監護病房AKI患者的不良預后風險預測中也有較高的特異度,也可以作為 AKI 患者的預后生物標志物。

目前國內關于SA-AKI患者的尿TIMP-2及IGFBP-7的研究報道并不多,而本研究通過對國內58例膿毒癥患者的SCr、尿IGFBP-7、TIMP-2進行分析,證實了尿IGFBP-7、尿TIMP-2、尿IGFBP-7/TIMP-2具有較高的敏感度和特異度,可以作為早期預測膿毒癥急性腎損傷發生的指標。但本研究尚有不足之處,納入的病例樣本量較少,因此隨著醫學技術的進步和相關研究的不斷深入,尿IGFBP-7和TIMP-2在未來能否取代尿量和SCr,作為SA-AKI早期診斷的生物標志物,還需要大樣本量的臨床試驗研究來驗證;同時尿IGFBP-7和TIMP-2在SA-AKI方面的作用機制有待進一步深入研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

郭佩:試驗設計與實施,論文撰寫;劉文操:技術指導,論文修改;劉燕、杜賢榮、武娟:實施試驗,分析數據;劉澤鵬:收集、整理數據;李彩霞:獲取研究經費,技術支持、指導,文章修改