兒童腎病綜合征合并急性腎損傷的研究進展

曾萍 綜述 鄧曉風,楊衛民 審校

腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS)是兒童泌尿系統疾病中較為常見的疾病,其臨床表現有血尿、蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高血壓、高脂血癥等,常并發感染、血栓栓塞、電解質紊亂和急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)等,急性腎損傷是其最嚴重的并發癥之一,可導致進展為慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)的風險增加,影響患兒預后及生存率,在早期國內外的研究中,與NS的其他并發癥相比, AKI所報道的發生率在NS患兒較為少見,但最近幾年其發病率較前有上升趨勢,可能由于之前的AKI診斷標準根據腎臟改善全球預后(Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)指南遺漏了一些早期AKI患者,因此NS繼發AKI的實際發生率可能更高,所以早期發現和預防AKI對NS患者的預后至關重要。

1 NS合并AKI的流行病學

以往對成人NS患者合并AKI的研究較為常見,而對兒童NS合并AKI的相關研究較少,目前雖無準確的流行病學資料,但根據以往的研究文獻發現,所報道的發病率不同。早期的一項研究[1],通過使用2000—2009年美國兒童住院患者數據庫對確診為NS的兒童住院情況進行分析,發現其發生率從2000年的3.3%上升到2009年的8.5%,此研究也發現,年長患兒發生AKI的幾率高于低齡患兒。莊乙君等[2]報道203例青少年NS患者,其中合并AKI 56例, 發生率為27.58%。另外徐海霞等[3]研究兒童腎臟疾病中AKI發病情況,發現其中主要病因是原發性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome,PNS),發生率為33.3%。沈建強等[4]研究結果顯示PNS患兒繼發AKI的發生率為32.03%。另外有國外研究通過2010—2012年在北美17個小兒腎臟病中心收治的NS患兒的記錄,分析結果顯示AKI在336例NS兒童中的發生率為58.6%[5]。國內高潔等[6]報道PNS患兒并發AKI的發病率為34.2%,共有71例,其中AKI 1期38例(53.52%),2期 21 例(29.58%),3 期 12 例(16.90%)。國外一項單中心研究發現[7],AKI在NS兒童中并不少見,NS兒童在入院時AKI發生率為23.66%。也有研究報道,在NS患兒中發生AKI以PNS為主[8]。韓國的一項研究發現,兒童期NS合并AKI的發生率為32.2%[9]。雖然國內外所報道的發生率不同,但NS合并AKI的發生率有上升的趨勢。

2 NS合并AKI的危險因素

AKI與慢性腎病和終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)密切相關,AKI是NS患兒進展為CKD的重要危險因素, NS患兒合并AKI可能對其腎臟預后有更深遠的影響。兒童NS合并AKI在更嚴重的情況下可能危及生命,因此,及時干預AKI的危險因素非常重要,結合臨床特征二者可具有共同的危險因素,如感染、大量蛋白尿、低蛋白水平、高尿酸等。另外腎毒性藥物的使用,激素依賴、激素耐藥、重度水腫、電解質紊亂也與NS并發AKI有關。

2.1 感染 感染是兒童NS常見的危險因素,與細胞免疫缺陷、免疫球蛋白IgG和補體因子的喪失有關,由于蛋白尿增加使血清白蛋白低,導致更多的水腫和腹水,這會使兒童易患感染性并發癥,進而再次增加患AKI的風險[7]。有研究報道感染被確定為AKI的主要潛在誘發因素[10]。韓國的一項研究發現NS合并AKI的患兒感染占41.4%,以肺炎更為常見[9]。也有研究進一步證實,NS住院兒童感染發生率為43.8%,其中感染肺炎占18%[11]。一項回顧性研究發現約1/5因肺炎住院的兒童出現輕度AKI[12]。國內的研究中也發現感染是PNS患兒并發AKI的常見病因,占AKI組的53.52%[6]。龐雅君等[13]發現18.9%NS患者因合并感染而發生AKI,考慮與NS大量蛋白尿引起免疫球蛋白低下和補體水平下降,導致免疫功能下降,使患者對感染易感性增加。張美娟等[14]研究發現PNS患者發生感染后,AKI的發生風險增加2.091 倍。

2.2 大量蛋白尿 蛋白尿是兒童NS中的一個常見現象,它可能代表早期腎臟損傷[15]。有研究發現NS的并發癥可由蛋白尿的程度決定,作為NS的臨床癥狀,蛋白尿伴隨NS的發病和發展[16]。大量蛋白尿是NS患兒并發AKI的危險因素,長期大量蛋白尿可以造成腎小球高濾過,加速腎小球的損傷[6]。AKI患者通常表現為明顯的蛋白尿、低白蛋白血癥和水腫[17]。有研究報道[18],在類固醇耐藥和進展為 ESRD 風險增加的兒童中,AKI 在持續性高范圍蛋白尿和嚴重低白蛋白血癥的時間段內很常見。

2.3 低白蛋白 NS合并AKI 與非AKI兒童相比,患有AKI的兒童血清白蛋白更低[16]。但也有研究發現[19],與之前的文獻報道相比,繼發AKI患兒低白蛋白水平最為顯著,AKI患者的白蛋白明顯低于無AKI的患者,因為較低的血清白蛋白可導致第三間隙的液體潴留,有效循環血容量不足進而繼發AKI。血清白蛋白水平升高可通過增加血漿滲透壓和有效循環血容量來減少AKI 的發生,但2組24 h尿蛋白沒有顯著差異[20]。也有研究發現[9],患有AKI組與非AKI組,血清白蛋白水平無差異。

2.4 高尿酸 血清尿酸(serum uric acid,SUA)是嘌呤物質代謝的終產物,通過腎臟排泄,高SUA是發生AKI的危險因素[21]。高尿酸(high uric acid,HUA)可以促進腎臟疾病的發生及進展[22]。盡管SUA導致AKI的病理生理學機制并未完全明確。有文獻報道尿酸結晶狀態或非結晶狀態下的HUA可引起腎血管病變,從而導致對腎臟的直接損傷[23]。張美娟等[14]研究結果提示,SUA水平升高是PNS患者并發AKI的危險因素,血尿酸每升高1 μmol/L, AKI的發生風險增加0.013。在韓國單中心回顧性研究發現[9],NS兒童在整個住院期間,AKI組尿酸水平高于非AKI組,認為HUA通過晶體形成或活性氧自由基產生和炎性介質相關機制引起腎損傷。在一項系統評價中發現[24],SUA水平升高使患者發生AKI的風險增加。也有研究進一步發現[8],PNS患者入院時血清尿酸≥390 μmol/L是發生AKI的危險因素。越來越多的證據表明,SUA水平升高與AKI風險增加相關。

2.5 其他危險因素 重度水腫、電解質紊亂亦為 PNS 患兒并發 AKI 的危險因素, 可能與腎前性因素相關,PNS 患兒如出現重度水腫,且24 h尿蛋白量顯著增加、電解質紊亂并伴有血清肌酐(serum creatinine,SCr)水平升高時提示可能并發AKI,對此類患兒要引起重視[6]。腎毒性藥物暴露是發現與 NS 中 AKI 相關的另一個因素,尤其與激素敏感腎病綜合征(steroid sensitive nephrotic syndrome,SSNS) 相比,激素依賴型腎病綜合征(steroid-dependent nephritic syndrome,SDNS)和 激素耐藥型腎病綜合征(steroid resistant nephrotic syndrome,SRNS)患者發生 AKI 的風險更高[7]。

3 NS合并AKI的發生機制

目前,NS患者繼發AKI的發生機制尚不完全清楚,鑒于不同的臨床表現,可以確定多種機制。兒童NS中的AKI是多因素起源的,有文獻報道認為AKI的發生可能與血管內容量不足、腎間質水腫、腎小球病變、腎靜脈血栓形成、腎小管壞死、腎毒性藥物等有關。

3.1 血容量減少 較低的白蛋白水平通常與NS患者在其急性、復發期的較低循環量相關,從而使患者易發生AKI[19]。有研究表明[25],AKI可能是由于低血容量相關的白蛋白大量丟失,全身血容量不足導致腎臟血流灌注不足,使腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)下降,腎小管也因缺血引起上皮細胞腫脹,產生腎前性氮質血癥,甚至可引起急性腎小管壞死。AKI可歸因于NS患兒血管內血容量不足引起的腎前性氮質血癥[5]。利尿劑過度治療也被認為是NS低血容量和AKI的主要原因之一,但近期也有研究提出質疑[26],實際在穩態條件下,即在沒有過度的循環利尿治療的情況下,血容量并不會減少,在腎病性水腫中,在較低的血漿白蛋白濃度和較高的間質液壓力之間實現了新的平衡,此研究也發現,內皮素1是一種血管收縮劑,可作用于腎臟血管并減少血流量和GFR,AKI患者的腎小管和腎小球中內皮素1的表達比非AKI患者高。在另一研究中也證實了這一點[27],與非AKI組相比,AKI組在血管、腎小管和腎小球中檢測到更強的內皮素1免疫反應。由于血容量不足,大量尿白蛋白丟失會引起微血管損傷,導致內皮素1的大量表達,導致血流量和GFR的減少[28]。另外任何利尿劑都可能導致低血容量伴繼發性AKI。所以正確判斷NS低血容量具有重要的臨床意義。

3.2 腎間質水腫 研究認為,由于大量蛋白尿引起的低白蛋白血癥導致血管內容量耗盡,壓力降低,液體積聚在間質空間,導致水腫,引起血管內低血容量和腎低灌注,最終激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS),引起繼發性水和鈉潴留[29-30]。也有文獻報道[31], RAAS系統激活似乎在發生AKI后可持續很長時間,RAAS系統的激活還會引發腎臟炎性反應和纖維化過程,并產生長期的腎臟損害后果。NS患者由于腎間質水腫容易發生AKI。NS患兒出現嚴重低蛋白血癥,血漿膠體滲透壓下降,容易出現腎間質水腫,腎間質性水腫是腎淋巴管超出其攜帶間質液能力的結果,淋巴流動過多,如低蛋白血癥,除了由于腎臟炎性反應和毛細血管通透性增加,腎間質性水腫本身也會導致AKI,當腎臟被包裹時,過量的間質液導致腎內壓不成比例地升高,隨后腎血流量和GFR降低[32]。

3.3 腎小球病變 微小變化腎病(minimum change nephropathy,MCD)是一種常見的腎病綜合征病理類型,有文獻報道[33],70% ～ 90%的腎病綜合征兒童具有MCD的病理特征。有研究結果顯示[20],腎小管上皮細胞損傷和腎間質水腫是導致腎功能下降的主要病理損傷,可能是MCD患者與SCr升高相關的主要病理病變,常與AKI相關。目前MCD中AKI的發生機制和危險因素尚不明確,也有既往報道[34],患有AKI的腎病兒童的臨床表型可能有水腫或無水腫。類固醇依賴型或類固醇耐藥型MCD患者通常使用鈣調磷酸酶抑制劑治療,并可能發展為AKI,類固醇依賴型或類固醇耐藥型MCD患者通常使用鈣調磷酸酶抑制劑治療,并可能發展為AKI,特別是在復發期間,嚴重的血管內容量耗損可在NS和嚴重的低白蛋白血癥發病時觀察到,并可因腹瀉或利尿劑而加重[35]。

3.4 腎毒性藥物 有研究發現[26],腎毒性藥物暴露在NS患兒很常見,住院期間每增加一次腎毒性藥物,AKI的風險就會增加38%。腎毒性藥物暴露天數及藥物暴露強度,均與腎病綜合征患兒的AKI發生相關[5]。腎毒性藥物的使用也是PNS并發AKI主要因素之一,有研究報道免疫抑制劑、抗感染藥物(如頭孢菌素、氨基糖苷類、抗病毒藥物)、造影劑等均可引起AKI,發生率為52.11%[6]。NS時血白蛋白下降,藥物與白蛋白結合減少,藥代動力學改變,NS常伴電解質紊亂,多種藥物特別是與利尿劑合用均可造成藥物性腎損傷。其表現從急性或慢性GFR降低到NS,分別與腎小球和腎小管損傷相關。如利尿劑的使用可導致脫水,RAAS抑制劑可導致小動脈血管舒張,腎小球內壓降低,最終導致腎功能惡化,其損傷機制包括細胞膜通透性增加引起的彌漫性和直接小管損傷,以及小動脈血管收縮引起的缺血[35]。故應用此類藥物時需根據腎小球濾過率情況減量,或延長給藥間隔,密切觀察藥物的不良反應,在使用過程中嚴密監測腎功能的變化,預防AKI的發生。

3.5 腎靜脈血栓 NS患者多數處于高凝狀態,由于纖溶障礙、前列環素合成減少等原因,可產生腎靜脈血栓,導致腎內淤血更加嚴重,又加重水腫和蛋白尿,促進腎功能的惡性循環,因此,可能發生AKI[36]。腎小球毛細血管內可見纖維蛋白血栓,而腎小球或間質毛細血管明顯充血,間質水腫程度不成比例,往往會增加腎靜脈血栓形成的可能性[17]。在臨床上,腎靜脈血栓形成可能伴隨腎功能障礙,特別是在雙側血栓形成的情況。

3.6 急性腎小管壞死 腎病綜合征繼發急性腎損傷導致小管上皮細胞(thymus epithelial cells,TECs)急性損傷或死亡,通常稱為急性小管壞死,近端小管特別容易損傷,表現為TECs局灶性損失和炎性細胞浸潤,損傷后,TECs的再生通過一系列事件發生,包括細胞增殖、遷移和隨后的新TECs種群肥大[17]。在NS患者中,急性小管損傷表現為管腔擴張伴上皮變平,上皮細胞脫落成管狀管腔,間質水腫伴少量散在的炎性細胞[37]。NS患者的急性腎小管壞死是由低血容量合并低白蛋白血癥引起的,通常與過度利尿有關[30]。

4 NS合并AKI的診斷

NS發生AKI會增加患兒的病死率,早期診斷在臨床中非常重要,有研究報道[38],雖然傳統上血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)和SCr被認為是腎功能的最佳指標,但對AKI的診斷缺乏敏感度和特異度,因為它們受到許多腎臟和非腎臟因素的影響,所以檢測由損傷腎組織產生的AKI生物標志物對于發生AKI的早期診斷至關重要。也有研究發現[39],盡管腎臟生物標志物的應用越來越多,但腎臟活檢仍然是腎臟疾病精確診斷和預后的最重要工具,早期腎活檢可減少CKD進展, 且NS合并AKI的病例進行腎活檢呈上升趨勢。

4.1 腎活檢 有研究顯示,腎活檢最常見的指征為NS,進行腎活檢的住院患者中,AKI的患病率很高[40]。也有研究報道[41],AKI腎病患者腎活檢標本中經常發現腎小管壞死,是一種對皮質類固醇治療反應緩慢、損傷后腎功能改善延遲的NS形式,腎活檢顯示急性腎小管壞死,提示缺血,但缺血的機制尚不明確,在持續大量蛋白尿的類固醇耐藥患者中,重復腎活檢常顯示局灶性節段性腎小球硬化病變。腎臟病理學評估顯示SRNS患者有更多局灶性節段性腎小球硬化,有助于評估患者發生AKI的幾率和嚴重程度[42]。但在兒童患者中,突然出現水腫和蛋白尿并伴有輕度腎損傷,并不是腎活檢的指征,而是提示用皮質類固醇進行治療[43]。另外在關于NS患兒無菌性白細胞增多的病理資料研究中發現,大部分患兒有腎小管損傷和間質改變,并提示腎小管損傷和間質損傷是NS伴白細胞增多患兒AKI的主要病理改變,所以當AKI患兒出現無菌性白細胞增多時,應考慮腎小管損傷,建議行腎活檢[44]。

4.2 生化標志物

4.2.1 尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin,uNGAL):當AKI發生時,Henle袢和遠端小管中NGAL的產生可增加1 000倍,尿液中容易檢測到[45]。故它被認為是一種近端小管損傷相關蛋白,因為它具有蛋白酶抗性,可以快速分析,對小管損傷敏感,被廣泛研究用于早期預測AKI[46]。有研究發現[47],uNGAL升高但血清肌酐正常的兒童,即亞臨床AKI,隨后發生AKI的風險增加。

4.2.2 N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosidase,NAG):NAG是一種主要存在于近端小管的溶酶體酶,因此,尿中該酶活性的增加提示小管細胞損傷,因此,它可以作為腎小管細胞損傷的特異性標志物[48]。NAG可以預測SRNS的類固醇反應性和腎臟結局,以及迅速識別那些對免疫抑制治療有反應的患者[49]。

4.2.3 尿肝型脂肪酸結合蛋白(urinary liver-type fatty acid-binding protein,uL-FABP):在人腎中,L-FABP主要在近端腎小管細胞中表達,并作為游離脂肪酸的穿梭物,被納入與白蛋白結合的腎小管細胞中[50]。由于L-FABP是一種低分子蛋白,會被近端腎小管細胞重吸收,在腎小管功能障礙患者中,L-FABP的尿排泄量可能增加,在復發性SSNS患兒和管狀功能障礙患兒中,uL-FABP顯著增加[51]。

5 NS合并AKI的治療

NS伴AKI是危及生命的并發癥,需要長時間住院治療,且采取的預防措施通常是有限的,研究發現,在水腫和低白蛋白血癥患者中,利尿劑和白蛋白治療可導致利尿和鈉尿,白蛋白輸注通過阻止液體向第三間隔室流動而增加血管內容量,然而,對于血漿容量正常或增加的NS患者,常規使用白蛋白仍是值得懷疑的[17]。另外利尿劑可作用于Henle袢的粗升支,抑制腎小管上皮管腔表面的Na—K—Cl泵,理論上可降低腎小管需氧,低劑量速尿(呋塞米)可降低AKI缺血或再灌注誘導的細胞凋亡及相關基因轉錄[52]。當速尿與白蛋白高度結合,在腎小球不被過濾,而在近端小管分泌,因此,速尿和白蛋白聯合使用被認為至少可以部分恢復血管內容積[53]。一項雙盲、安慰劑對照、隨機試點試驗,納入75例患者(速尿組,n=38,安慰劑組,n=37),安慰劑組中有2例患者接受了持續腎替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT),速尿組中無1例患者接受了CRRT,然而速尿輸注并沒有減少AKI進展到更高階段[41]。也有研究發現[42],患者在AKI最初發病時接受口服類固醇治療,對類固醇的反應良好并導致緩解,也有患者因不遵守口服類固醇而復發多次,在AKI發病后1.5年觀察到腎功能不全。該研究也提示,即使在需要透析的嚴重AKI患者中,適當的急性治療也可以獲得良好的腎臟預后,而不會發展為CKD。而嚴重AKI的SRNS患兒普遍需要透析治療,接受透析的患者從NS發病到部分緩解的時間往往較長,可根據NS的嚴重程度、患者的具體特征(包括年齡、凝血功能障礙、紅細胞壓積和出血傾向)和避免腎毒性藥物單獨給予抗凝。

6 展 望

兒童腎病綜合征合并急性腎損傷是一個嚴重且令人擔憂的臨床問題,腎病綜合征合并急性腎損傷的危險因素使兩者之間互相影響,也使不良結局的風險增加,目前研究認為,AKI的發生可能與血管內容量不足、腎間質水腫、腎小球病變、腎小管壞死、藥物、腎靜脈血栓等有關,但NS患兒繼發性AKI的發生機制尚無統一的定論。因此,需要更多的研究,以便及時識別和治療,從而將腎功能恢復到基線水平。