譫妄持續時間與重癥監護室后認知障礙間的劑量反應關系

魏月清，吳婷婷，易碧蘭，李 紅

1.福建省立醫院，福建 350001；2.福建醫科大學省立臨床醫學院

重癥監護 室（ICU）后認知障礙（post‐intensive care syndrome‐cognitive impairment，PICS‐CI）是指危重癥病人轉出ICU 后認知能力下降，主要表現為記憶力減弱、執行功能障礙、注意力不集中、精神運動速率降低、視覺空間能力及語言能力下降，是ICU 后綜合征中最常見的癥狀之一[1‐2]。已有研究表明，危重癥病人轉出ICU 后7 d 到156 個月的PICS‐CI 發生率為4.00%～62.00%[3‐4]，其最常見機制是細胞因子介導學說，即感染、休克等因素引起全身炎癥反應，釋放大量的炎癥細胞因子，導致大腦血腦屏障、小膠質細胞和星形膠質細胞活化產生大量的神經炎癥因子，從而引起神經炎癥和神經保護因子水平降低[5‐6]。持續存在的神經炎癥、神經毒性、神經可塑性減弱和膽堿能衰竭慢性狀態，最終可表現為長期的ICU 獲得性認知損害[7]。譫妄，尤其是長時間的譫妄，是PICS‐CI 發生的最重要預測因子[4,8]，但譫妄持續時間與PICS‐CI 間具體的劑量反應關系尚未明確。本研究通過描述譫妄持續時間與PICS‐CI 間的劑量反應關系，以期為PICS‐CI 的預防和早期干預提供依據，提高醫療資源配置效率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用方便抽樣的方法選取2019 年1 月—10 月福建省2 所三級甲等綜合性醫院的271 例危重癥病人作為研究對象。納入標準：年齡為18～80 歲；入住ICU時間≥48 h；轉出ICU 時意識清楚，能正常溝通。排除標準：患有神經系統疾病；患有精神障礙、處于癡呆前期或有癡呆病史；患有智力障礙或因疾病遺留智力障礙；患有肝性腦病、肺性腦病、糖尿病高滲性昏迷、不明原因昏迷等可能影響認知的疾病；心肺復蘇或心搏驟停后；有農藥、藥物、乙醇中毒及酗酒史；有藥物濫用史，如安眠藥、麻醉藥等；存在視力、聽力或溝通交流障礙；不愿配合量表測試。本研究已獲得研究醫院倫理委員會批準，研究對象均自愿參加。

1.2 調查指標

對病人性別、文化程度、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、膿毒癥發生情況、譫妄發生情況、睡眠質量、病情嚴重程度、認知功能、C‐反應蛋白（C‐reactive protein，CRP）、機械通氣時間、丙泊酚累積劑量進行調查。1）譫妄發生情況：采用ICU 病人意識模糊評估法（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit，CAM‐ICU）進行評估。CAM‐ICU 主要用于判斷病人意識狀態是否改變、注意力有無障礙、思維是否混亂，該方法篩查譫妄準確，評估時間短（平均2 min），在床邊直接評估，被認為是ICU 譫妄篩查的“金標準”。Chanques 等[9]研究表明，2014 年發布的CAM‐ICU 更 新版本與《精神障礙診斷與統計手冊（第5 版）》的譫妄診斷標準一致性高，Kappa 系數為0.86（0.86±0.05）；觀察者間高度一致性，Kappa 系數為0.87 (0.87±0.06)。Gusmao‐Flores 等[10]對CAM‐ICU 進 行 的 系 統 評 價 表明其敏感度為80.0%，特異度為95.9%，診斷比值比為103.2。2）睡眠質量：采用中文版理查茲‐坎貝爾睡眠問卷（Richards‐Campbell Sleep Questionnaire，RCSQ）進行評估。中文版RCSQ 包括5 個條目，每個條目滿分為100 分，取5 個條目得分的平均分為最終得分，以75 分為界，得分越高表示睡眠質量越好。該問卷內容效度指數為0.840，間隔3 h 的重測信度組內相關系數為0.912，Cronbach's α 系 數 為0.874[11]。問 卷 條 目 數少，易于理解，測試簡便，已廣泛應用于國內外ICU 病人。3）病情嚴重程度 ：采用急性生理與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）進行評價。APACHEⅡ由Knaus 等[12]于1985 年修訂，包括急性生理學評分、慢性健康狀況評分、年齡評分3 部分內容，用于判斷病情輕重及評估預后情況，該量表操作方便，在床邊直接進行，預測精準度高，評分總分為0～71 分，得分越高表示疾病越嚴重，預后越差。4）CRP：CRP 是一種血漿蛋白，是炎性細胞標志物，主要在炎癥、感染和創傷等多種病理條件下由肝臟產生并分泌至血液中，主要的刺激因子為促炎細胞因子白細胞介素‐6（IL‐6）。本研究CRP 測定采用西門子BNII 特定蛋白儀檢測，試劑為德國西門子醫學診斷產品有限公司生產的CRP 測定試劑盒，批號為OQIY21，測試方法為散射比濁法，正常值為0～3 mg/L。5）認知功能：采用長沙版蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）進行評價。長沙版MoCA 由靳慧[13]于2011 年翻譯及修訂，包括視空間/執行能力、命名、注意、語言、抽象、延遲記憶、定向7 個維度，滿分30 分，當受試者受教育時間≤6 年時，在評分結果基礎上再加1 分以校正文化程度偏倚，總分以26 分為最佳截斷值，≥26 分為認知正常，靈敏度為96%，特異度為83%[14]。

1.3 資料收集方法

由1 名護理在職碩士研究生、3 名在ICU 工作5 年以上的全日制本科護士組成研究小組。小組成員統一由課題負責人和重癥護理專家進行相關知識培訓和考核。CAM‐ICU 評分：病人入住ICU 期間每天09：00 和21：00 進行評價；中文版RCSQ 評分：病人入住ICU 期間，在其清醒狀態下每天09:00 進行評價，直至轉出ICU，計算平均分；長沙版MoCA 評分：病人轉出ICU后7 d 進行評價；病人性別、文化程度、年齡、BMI、膿毒癥發生情況、APACHE Ⅱ評分、CRP、機械通氣時間、丙泊酚累積劑量數據從醫院大數據平臺導出。

1.4 統計學方法

采用R 3.6.3 軟件進行統計學分析。符合正態分布的定量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；不符合正態分布的定量資料采用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗；定性資料以頻數、百分比（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。采用Logistic 回歸分析逐步校正潛在混雜因素的影響，并分析其變化是否存在趨勢性，檢驗水準為α=0.05。采用限制性立方樣條函數，選擇3 個節點進行擬合，構建譫妄持續時間與PICS‐CI 間的劑量反應關系。

2 結果

2.1 不同譫妄持續時間病人相關指標比較

271 例病人中有144 例病人發生了譫妄，譫妄發生率為53.14%。根據是否發生譫妄及譫妄持續時間將病人分為無譫妄（127 例）、譫妄持續時間<3 d（44 例）、譫妄持續時間3～6 d（53 例）、譫妄持續時間≥7 d（47例）共4 組，4 組病人的相關指標比較結果見表1。

表1 不同譫妄持續時間病人相關指標比較（n=271）

2.2 危重癥病人PICS‐CI發生影響因素的單因素分析

271例病人中有177例病人發生了PICS‐CI，PICS‐CI發生率為65.31%。根據病人PICS‐CI 發生情況將其分為PICS‐CI 組和非PICS‐CI 組，并進行病人PICS‐CI發生影響因素的單因素分析，結果見表2。

表2 危重癥病人PICS‐CI 發生影響因素的單因素分析（n=271）

2.3 譫妄持續時間與PICS‐CI 的關聯分析

將病人PICS‐CI 發生影響因素的單因素分析中有統計學意義的變量以及既往研究中常見的危險因素作為混雜因素進行控制，探討譫妄持續時間對PICS‐CI的獨立影響作用。自變量賦值：膿毒癥發生情況（無=0，有=1），文化程度（小學以下=0，小學=1，初中=2，高中/中專=3，專科及以上=4）；年齡、中文版RCSQ 評分、機械通氣時間、丙泊酚累積劑量、CRP 原值代入。

通過3 個模型（模型1 為譫妄持續時間與PICS‐CI的關系；模型2 在模型1 基礎上調整了機械通氣時間變量；模型3 在模型2 基礎上繼續調整了年齡、膿毒癥發生情況、丙泊酚累積劑量、中文版RCSQ 評分、CRP、文化程度變量）逐步校正潛在混雜因素后，譫妄持續時間與PICS‐CI 間仍存在關聯，且譫妄持續時間<3 d 的病人發生PICS‐CI 的風險為無譫妄病人的4.522 倍，譫妄持續時間3～6 d 的病人發生PICS‐CI 的風險為無譫妄病人的5.469 倍，譫妄持續時間≥7 d 的病人發生PICS‐CI 的風險為無譫妄病人的14.476 倍。隨著譫妄持續時間增加，病人發生PICS‐CI 的風險呈上升趨勢，趨勢性檢驗Ptrend<0.001，提示上升趨勢具有統計學意義。見表3。

表3 譫妄持續時間與潛在混雜因素Logistic 回歸分析

2.4 采用限制性立方樣條構建譫妄持續時間與PICS‐CI間的劑量反應關系

采用限制性立方樣條函數，選擇3 個節點進行擬合，構建譫妄持續時間與PICS‐CI 間的劑量反應關系。非線性檢驗P=0.036 8，表明譫妄持續時間與PICS‐CI間的關聯為非線性劑量反應關系。隨著譫妄持續時間增加，PICS‐CI 發生率增加，而后趨于平穩并處于較高水平，提示可能存在潛在閾值。見圖1。

圖1 譫妄持續時間與PICS‐CI間的劑量反應關系

3 討論

3.1 ICU 病人譫妄發生率及對病人的遠期影響

國內外研究表明，ICU 病人譫妄發生率為33.1%～87.0%[15‐18]。本 研 究 發 現，ICU 病 人 譫 妄 發 生率為53.14%，與已有研究結果[15‐18]一致。長時間的譫妄持續狀態是PICS‐CI 發生的獨立危險因素[4,8]。PICS‐CI 的發生會影響病人身體康復、心理健康、日常生活能力，妨礙病人重返工作崗位，降低病人自身及其親屬的生活質量[19‐21]。此外，已有研究顯示，神經認知障礙還會增加病人再入院率[22]，造成重大的公共衛生負擔。探討譫妄持續時間與PICS‐CI 間的關系有利于醫務人員針對PICS‐CI 高危人群進行早期干預，改善病人遠期生活質量。

3.2 譫妄持續時間與PICS‐CI 間的關系

本研究結果顯示，譫妄持續時間與PICS‐CI 間存在非線性關聯，譫妄持續時間越長，PICS‐CI 發生率越高，而后趨于平穩并維持在較高水平。提示在ICU 住院期間，譫妄持續時間可以獨立預測PICS‐CI[23]。邵聰等[24]研究表明，譫妄病人PICS‐CI 發生風險為無譫妄病人的13.201 倍。Girard 等[25]對機械通氣病人研究后發現，相對于機械通氣時間而言，譫妄持續時間更可能是危重病人長期認知障礙的獨立預測指標，譫妄持續時間中位數為2 d 時，3 個月和12 個月隨訪中分別有79%和71%的病人發生了認知障礙。Pandharipande等[26]在病人轉出ICU 后的3 個月和12 個月對其進行認知與執行功能測試，結果顯示，更長的譫妄持續時間與較差的認知功能獨立相關。從神經影像學角度來看，病人在ICU 住院期間譫妄持續時間長（3 d），其在出院時和出院后3 個月時顯示腦萎縮，海馬和上額葉體積變小，造成整體認知功能及執行功能變差[27]；Morandi等[28]研究發現，譫妄持續時間長（3 d）的病人在出院時和出院后3 個月時顯示胼胝體和內囊中白質丟失，可能造成出院3 個月和出院1 年時的認知功能變差。本研究將譫妄持續時間進行分組，可以更加準確地描述譫妄持續時間與PICS‐CI 發生風險間的關系。

3.3 譫妄的預防與管理

已有研究顯示，30%～40% 的譫妄是可以預防的[29]，通過非藥物預防措施，如自主覺醒試驗、自主呼吸試驗、譫妄監測與管理、早期活動等進行干預，譫妄發生率可降低近50%[30]。近年來多項指南推薦“ABCDEF”集束化措施，A 即疼痛評估、預防和管理，B 即自主覺醒和自主呼吸試驗，C 即鎮痛劑和鎮靜劑的選擇，D 即譫妄評估、預防和管理，E 即早期活動和鍛 煉，F 即 家 庭 參 與[31‐33]。有 專 家 建 議 更 新“ABCDEF”集束化措施，添加1 個“R”，即優化呼吸機設置，做好呼吸驅動控制，形成“ABCDEF‐R”集束化措施，以更好地管理急性呼吸窘迫綜合征及其他所有機械通氣病人[34]。臨床上應加強對譫妄的預防、評估、監測和管理。通過實施預防譫妄的集束化措施，降低譫妄發生率，減少譫妄持續時間，降低PICS‐CI 發生率。

4 小結

ICU 住院期間發生的譫妄會增加ICU 轉出病人PICS‐CI 發生風險，譫妄持續時間越長，PICS‐CI 發生風險越高。在ICU 住院期間譫妄的預防、評估、監測和管理尤為重要。本研究局限性在于僅調查了同一區域的2 所醫院，樣本量不大，未能找出譫妄持續時間與PICS‐CI 間的潛在閾值。在未來研究中，應進行多中心、大樣本的前瞻性研究，進一步探討譫妄持續時間與PICS‐CI 間的關系，尋找閾值，提高預測效應。