食管癌病人術后早期反流與相關癥狀的軌跡研究

趙雨晴，李惠霞，孫雪影，宓佳穎，盧 琦，趙 岳*

1.天津醫科大學，天津 300060；2.天津醫科大學腫瘤醫院；3.天津醫科大學總醫院

全球癌癥最新數據顯示，2018 年食管癌全球新發病例約57.2 萬人，死亡病例約50.9 萬人，我國食管癌新發病例約30.74 萬人，占全球總發病例數的50%以上[1]。食管部分或全部切除是目前治療食管惡性腫瘤的主要方法，大多術式采用管狀胃代替所切除的食管[2‐3]，而該術式導致術后反流發生率高達81%[4]。食管癌術后消化道重建相關癥狀主要包括疲乏、腹脹、疼痛、失眠及咳嗽[5‐8]。精準評估并分析食管癌病人術后開始進食后早期反流與相關癥狀間的動態關聯和變化規律，能夠為臨床實施癥狀綜合管理提供理論基礎。生態瞬時評估法（ecological momentary assessment，EMA）由Stone 等[9]于1994 年提出，該評估法通過個體對當下行為、體驗、癥狀等變量的自我報告獲取實時評估數據，能夠捕獲到變量的細致變化，具有較高的生態學效度，在一定程度上規避了因傳統量表評估法無法準確表達癥狀短時間內的動態變化及特點而存在的偏倚問題。因其具有較好的生態學效果，已被應用于睡眠、情緒、疼痛[10‐12]的癥狀變化軌跡研究中。本研究運用生態瞬時評估法進行癥狀軌跡評估，探究食管癌病人術后早期反流與相關癥狀的變化軌跡及關聯度。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法，選取2020 年10 月—2021 年5 月在天津市某腫瘤專科醫院食管腫瘤科接受食管癌根治術的142 例病人為研究對象。所有病人術后按照統一標準抬高床頭、下床活動、接受流質及半流質飲食指導，進食后統一標準飲水等。納入標準：1）經組織學或病理學診斷為食管癌；2）接受食管癌三切口根治術并行管狀胃消化道重建；3）術后1 周內開始進食，進食規律為進食第1 天飲水，第2 天半量流質飲食，第3 天全量流質飲食，第4 天半流質飲食；4）年齡>18 歲；5）知情同意參加本研究；6）可自行或在照顧者輔助下完成問卷調查。排除標準：1）有食管裂孔疝或咽喉、胃食管手術史；2）術后發生嚴重并發癥,如吻合口瘺等需要禁食；3）有認知功能障礙；4）有嚴重心理障礙。脫落標準：1）研究過程中因嚴重并發癥死亡；2）數據無效。本研究經醫院倫理委員會審核，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 調查工具

1.2.1 一般資料調查表

根據研究目的，在回顧相關文獻的基礎上，制定一般資料調查表，納入可能對結局指標有影響的社會人口學變量和疾病相關變量，包括性別、年齡、有無醫保、職業、婚姻狀況、居住地、手術方式、病理分期8 個變量。

1.2.2 食管癌術后反流變化軌跡調查問卷

以EMA 理論為基礎，以食管癌/食管腫瘤、返流/反流、癥狀、esophageal cancer/esophageal neoplasms、gastroesophageal reflux、symptom 為關鍵詞在中國知網、萬方、維普等中文數據庫及PubMed、EMbase 等英文數據庫進行檢索，征詢專家意見，經小組討論后自行設計食管癌術后反流變化軌跡調查問卷，問卷包括病人編號、問卷作答時間、反流持續時間及反流、疲乏、疼痛、失眠、腹脹、咳嗽嚴重程度9 個條目，其中反流、疲乏、失眠、腹脹、咳嗽嚴重程度描述部分參考相關研究[13]，按照Likert 10 級 評分法[14‐15]，無 癥狀計1 分，最嚴重計10 分，病人選擇分值越大，代表該癥狀越嚴重；疼痛評估采用視覺模擬評分法(VAS)[16]，即用1 條長約10 cm 的游動標尺，其上標有刻度，兩端分別標注“0”及“10”，選擇“0”計0 分，表示無痛，選擇“10”計10 分，表示難以忍受的最劇烈的疼痛。

1.3 資料收集方法

本研究為前瞻性研究，樣本量參考單組重復測量設計的樣本含量估計用表[17]確定，每天重復測量4 次，選擇平均相關系數r=0.5，f=0.14（弱效應），Ⅰ類錯誤概率α=0.05，在確保1-β=0.8 的條件下，需要樣本量為142 例。研究開始前告知病人研究目的，簽署知情同意書。告知病人咽喉異物感、咽喉疼痛、聲嘶或發聲疲勞、刺激性咳嗽、咽部干燥或分泌物多、反酸、噯氣、胃灼熱或胸痛等癥狀為反流癥狀表現。開始調查前病人填寫人口學資料，向病人發送食管癌術后反流變化軌跡調查問卷的識別二維碼，病人開始進食即開始填寫問卷，共4 d，基于時間的評估為早餐后、午餐后、晚餐后2 h 及睡前各1 次，每日4 次；基于事件的評估不設定評估時間及頻次，一旦發生反流，病人隨時填寫食管癌術后反流變化軌跡調查問卷。

1.4 質量控制

研究開始前對課題組的3 名調查者進行相關培訓；為確保病人準確識別自身癥狀，首次調查開始前向每例病人講解研究涉及的每個癥狀概念及程度表現；為提高病人數據填寫的依從性，于研究結束后向病人贈送《術后反流控制手冊》，供病人居家反流管理使用，病人每次進餐后記錄進餐時間，指導病人設置上報時間鬧鐘，并于三餐后2 h 及睡前以調查者提示或鬧鐘提示的方式提醒病人進行上報；數據執行雙人錄入。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0 軟件和Mplus 8.0 軟件進行數據管理與分析。定量資料滿足正態分布、方差齊性時采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；定性資料采用頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。模型構建時，首先采用無條件的線性潛變量增長模型和無條件的潛變量增長曲線模型，結合實際意義及統計指標確定優勢模型[18]。最后采用重復測量方差分析探討反流嚴重程度對疲乏、疼痛、失眠、腹脹、咳嗽嚴重程度的影響，以P≤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 食管癌病人一般資料

本研究共發放問卷145 份，2 例病人未配合完成4 d調查，1 例病人因進食后出現高熱癥狀予以排除，最終回收有效問卷142 份，問卷有效回收率為97.93%。142 例病人年齡（60.90±6.20）歲；男126 例（88.73%），女16 例（11.27%）；有醫保125 例（88.03%），無醫保17例（11.97%）；農民73 例（51.41%），職工58 例(40.85%)，退 休9 例(6.34%)，其 他2 例（1.41%）；已 婚138 例（97.18%），未婚1例（0.70%），離異/喪偶3例（2.11%）；居住地為城鎮74 例（52.11%），農村68 例（47.89%）；手術方式為傳統開放手術8 例（5.63%），胸腹腔鏡輔助手術76 例（53.52%），機器人輔助手術58 例（40.85%）；病理分期Ⅱ期64 例（45.07%），Ⅲ期78 例（54.93%）。

2.2 食管癌病人術后早期反流嚴重程度與相關癥狀得分（見表1）

表1 食管癌病人術后早期反流嚴重程度與相關癥狀得分（±s，n=142）單位：分

表1 食管癌病人術后早期反流嚴重程度與相關癥狀得分（±s，n=142）單位：分

時間第1 天第2 天第3 天第4 天反流3.240±1.273 3.000±1.032 1.894±1.500 3.163±1.917疲乏2.953±1.139 2.678±1.028 2.614±1.039 2.409±0.775疼痛3.550±1.882 3.060±1.919 2.492±1.560 2.261±1.465失眠3.871±1.772 3.541±1.346 2.523±1.038 3.349±2.091腹脹3.551±1.175 3.462±1.109 3.173±1.768 3.701±1.960咳嗽3.894±1.684 3.168±1.231 3.541±1.692 3.382±2.034

2.3 食管癌病人術后早期反流及相關癥狀發展軌跡

將開始進食后第1 天～第4 天病人的反流嚴重程度、反流持續時間、疲乏、疼痛、失眠、咳嗽、腹脹實際上報值作為顯變量構造2 個潛變量，即截距和斜率。截距因子載荷均賦值為1，斜率載荷分別賦值為0，1，2，3，二次元賦值為0，1，4，9。構建食管癌病人術后早期反流及相關癥狀的線性無條件潛變量增長模型及潛變量增長曲線模型的系數及擬合指標見表2、表3，比較潛變量增長曲線模型的系數及擬合指標較好，比較擬合優度指數（CFI）、近似誤差均方根（RMSEA）均在可接受范圍，擬合度較好，確定為優勢模型；因此，參考潛變量增長曲線模型截距與斜率參數。

表2 線性無條件潛變量增長模型的系數及擬合指標

表3 潛變量增長曲線模型的系數及擬合指標

2.4 食管癌病人術后早期反流嚴重程度與相關癥狀 的相關性分析（見表4）

表4 食管癌病人術后早期反流嚴重程度與相關癥狀的重復測量方差分析

3 討論

3.1 食管癌病人術后早期反流及相關癥狀軌跡

目前經典的食管癌根治術術式為管狀胃代食管手術，由于術中消化道重建，造成正常的抗反流結構被破壞[19]、胸腹腔壓力差變化[20]，導致病人出現較嚴重的反流癥狀，嚴重影響病人術后生活質量，甚至導致病人死亡[21]。探究食管癌病人術后早期反流及相關癥狀軌跡變化規律，提供精準的癥狀管理是緩解病人癥狀困擾的有效途徑[22]。本研究潛變量增長曲線模型中的擬合指數均在較好或可接受范圍，說明模型擬合度較好。根據斜率變化，該模型中食管癌病人術后開始進食后的早期癥狀軌跡變化呈一定趨勢，各癥狀發生嚴重程度及反流持續時間呈下降趨勢，說明開始進食后各癥狀隨時間變化逐漸減輕，且反流時間下降最為顯著，原因可能為進食有利于胃動力恢復，進而可有效減少反流癥狀的發生時間；根據潛變量增長曲線模型截距，癥狀初始水平嚴重程度由高到低分別為失眠、疼痛、咳嗽、腹脹、反流及疲乏，失眠程度最高，提示臨床醫務人員可優先干預病人術后失眠癥狀，以減輕反流癥狀的發生。王坤等[23]通過正念冥想提高病人注意力，控制自主神經反應，改善了病人睡眠質量。食管癌病人術后應早期進食以促進胃動力恢復，有利于術后反流癥狀的控制及其他癥狀的減輕[24]。

3.2 食管癌術后早期反流對疲乏、失眠、疼痛、腹脹及咳嗽癥狀的影響

“癥狀群”這一概念由Dodd 等[25]于2001 年首次提出，是指3 種或更多癥狀同時發生，這些癥狀之間相互關聯，對病人的影響常具有協同作用，因此其對病人的影響要比單一癥狀更嚴重[26‐27]。本研究中，在時間效應下，疲乏、疼痛、失眠、咳嗽嚴重程度得分分別于開始進食后第1 天～第4 天的不同時間點差異有統計學意義（P<0.05），說明開始進食后反流癥狀的嚴重程度對以上4 個癥狀均有影響。與多種癥狀間協同效應研究結果[28]一致。在時間與反流嚴重程度的交互效應下，開始進食后第1 天～第4 天反流嚴重程度均對腹脹嚴重程度影響不明顯（P>0.05）。原因可能為消化道重建術后胃容量減少、抗反流機制被破壞，導致術后發生反流癥狀[29]，進食后可促進胃腸道功能恢復，增加腸蠕動，促進胃排空，減輕反流癥狀，但反流癥狀減輕并不能促進胃腸道功能恢復。在時間與反流嚴重程度的交互效應下，開始進食后第1 天、第2 天反流嚴重程度對疲乏、疼痛、失眠影響不明顯（P>0.05），但開始進食后第3 天反流嚴重程度對疲乏、失眠有影響（P≤0.05），開始進食后第4 天反流嚴重程度對疼痛有影響（P≤0.05），說明反流癥狀持續未改善會加重相關癥狀。原因可能為胃食管反流導致咳嗽、誤吸的同時釋放了炎性因子，使白細胞介素6 表達升高[5,30‐31]，相關神經免疫學基礎研究表明，白細胞介素6 的增加與疼痛、疲乏及睡眠障礙顯著相關[31]，因此食管癌術后反流可影響疲乏、疼痛、失眠等[32]。提示醫護人員應及早控制反流癥狀，從而減輕疲乏、疼痛、咳嗽、失眠相關癥狀的嚴重程度，提高病人術后生活質量及康復速度。

4 結論

本研究通過追蹤調查食管癌病人進食開始后第1天～第4 天反流嚴重程度及持續時間的變化軌跡，探討術后早期開始進食后反流相關癥狀嚴重程度、反流持續時間軌跡變化趨勢，有利于為今后臨床癥狀管理提供參考。但本研究僅對單中心術后進食早期病人進行了癥狀軌跡調查，樣本代表性不足，數據可能存在偏倚，未來需要進行大樣本、多中心試驗以進一步探究。