胰島素抵抗替代指標評估2型糖尿病視網膜病變的價值

曹旭,杜瑋

(新鄉醫學院第三附屬醫院 內分泌科,河南 新鄉 453003)

流行病學調查顯示我國糖尿病的發病率從2013年的10.4%上升到2020年的15.5%,目前2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病率達11.2%,血糖控制不佳率達60%[1],糖尿病相關并發癥患病率越來越高。糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)發展緩慢、隱匿,是導致視力障礙、視力喪失的重要原因之一,同時還會增加心腦血管疾病發生風險[2]。此外,DR還與T2DM患者全因死亡率和非癌癥非血管病死亡率有關[3]。目前DR的診斷主要依靠眼底照相等技術及臨床醫生的主觀經驗判斷。因此,應早期識別DR生化指標的危險因素,對于延緩DR的進展有重要的臨床實踐意義。

目前研究已證實強化控制血糖、血壓和血脂可預防或延緩DR的發生或進展[4]。在無明顯高血糖的情況下,胰島素抵抗(insulin resistance,IR)可能是DR的早期驅動因素[4]。但評估IR的金指標—高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗操作煩瑣、價格昂貴,且不易在臨床開展。目前一些IR替代指標根據生化及身體測量指標測算而來,簡單易得,如穩態模型評估的胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)[5]、甘油三酯葡萄糖指數(triglyceride glucose,TyG)[6]、甘油三酯(triglycerides,TG)/高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)指數[7]、內臟脂肪指數(visceral adiposity index,VAI)[8]、TyG-體重指數(TyG-body mass index,TyG-BMI)[9]、內臟脂肪指數(visceral fat index,VAI)。上述指標不僅可以反映IR的敏感度,還可以有效預測代謝綜合征、高血壓、冠心病的嚴重程度[10]。但目前國內外尚缺乏針對IR替代指標和DR相關性的研究。本研究旨在探討幾種常用的IR替代指標是否與DR的發生發展相關。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2020年5月至2022年9月首次入組新鄉醫學院第三附屬醫院國家標準化代謝性疾病管理中心的糖尿病患者作為研究對象。(1)納入標準:符合T2DM診斷標準;年齡18～75歲;接受過眼底檢查。(2)排除標準:妊娠糖尿病;1型糖尿病;成人隱匿性糖尿病;合并糖尿病急性并發癥;合并惡性腫瘤;合并腎病綜合征、腎盂腎炎;接受眼底手術;數據不完整。最終納入630例患者進入本研究。本研究經新鄉醫學院第三附屬醫院醫學倫理委員會審核批準,所有研究對象在納入MMC管理時均簽署知情同意書。

1.2 人體測量學指標

采用身高體重儀測量身高、體重和腰圍(waist circumstance,WC),并計算體重指數(body mass index,BMI),測量血壓[收縮壓(systolic blood pressur,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)]。

1.3 生化指標的測定

禁食8 h,取晨起靜脈血、同時留取晨尿中段尿統一送檢驗科,采用全自動生化免疫分析儀(貝克曼AU5800)檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、TG、HDL-C、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、血肌酐(serum creatinine,sCr)、血尿酸(serum uric acid,SUA)。胰島素(insulin,INS)通過化學發光免疫法測定(Cobas E801)。尿白蛋白與肌酐比值(urinary microalbumin creatinine ratio,UACR)通過科華全自動生化分析儀(C2000,中國上海)測定。

1.4 相關分組定義和IR替代指數計算

采用KOWA nonmyd7眼底照相機行眼底檢查,并依據2002年國際眼病學會制定的DR分級標準[11]分為3組:無DR變組(non-diabetic retinopathy,NDR)、非增殖期DR組(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)和增殖期DR組(proliferative diabetic retinopathy,PDR)。NPDR包括微血管瘤、硬性滲出、點片狀出血、軟性滲出,PDR包括新生血管形成、玻璃體纖維化及視網膜脫離。IR替代指數公式見文獻[12]。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 患者的一般資料

本研究共納入630例患者,其中NDR組223例,NPDR組385例,PDR組22例。NDR組、NPDR組和PDR組的DBP、HbA1c、INS、sCr、SUA、UACR、HOMA-IR高血壓患病中依次增高,既往降脂藥與降糖藥使用率依次降低,差異有統計學意義(P<0.05);3組性別、年齡、腰圍、病程、BMI、SBP、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TYG、TyG-BMI、TG/HDL、TG/HDL-C-BMI、VAI及既往降壓藥使用情況比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 不同組別研究對象的一般情況

2.2 影響DR和NPDR的多因素logistic回歸分析

以DR(由于PDR患病人數較少,將NPDR和PDR并為一組)為因變量,納入血壓、血糖、血脂等影響因素,多因素logistic回歸分析發現:DBP、 INS、HbA1c是DR的患病的危險因素,而既往應用降脂藥是DR患病的保護因素,見表2。為了識別DR的早期病變,以NPDR為因變量,納入上述危險因素,結果顯示DBP、INS、HbA1c、sCr仍是NPDR的危險因素,既往使用降脂藥仍是NPDR的保護因素,見表2。

表2 影響DR和NPDR患病的多因素logistic回歸分析

2.3 IR替代指標與DR、NPDR患病的多因素logistic回歸分析

進一步采用多因素logistic回歸分析IR替代指標與DR、NPDR的相關性,校正了性別、年齡、血壓、血糖等指標后,結果顯示:僅HOMA-IR是DR和NPDR患病的獨立危險因素,其他IR替代指標不是DR和NPDR的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 IR替代指標與DR、NPDR發生的多因素logistic回歸分析

2.4 IR替代指標與多因素logistic回歸分析預測模型對DR和NPDR發生的預測價值

以DR為因變量進行ROC曲線分析,結果顯示:僅HOMA-IR和預測模型1(該模型為既往使用降脂藥、DBP、INS、HbA1c、sCr預測DR的診斷效能)對DR有預測價值,其曲線下面積分別為0.775(95% CI=0.731～0.818,P<0.001)和0.802(95% CI=0.764～0.839,P<0.001),敏感度分別為0.889、0.698,特異度分別為0.622、0.782(圖1A)。

A為預測DR的ROC曲線;B為預測NPDR的ROC曲線。

以NPDR為因變量進行ROC曲線分析,結果顯示:僅HOMA-IR和預測模型2(該模型為既往使用降脂藥、DBP、INS、HbA1c、sCr預測NPDR的診斷效能)對DR有預測價值,其曲線下面積分別為0.769(95% CI=0.725～0.813,P<0.001)和0.792(95% CI=0.753～0.831,P<0.001),敏感度分別為0.883、0.678,特異度分別為0.622、0.796(圖1B)。

3 討論

既往研究顯示IR的簡易替代指標不僅可以有效反映胰島素敏感性,避免了使用復雜的高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗,還能夠有效預測代謝性疾病(糖尿病、肥胖、代謝綜合征)和心血管疾病(高血壓、冠心病)的發生[13-15]。因此,本研究分析糖尿病的相關并發癥—DR的患病情況及危險因素,并探討IR替代指標能否在預測DR上同樣具備良好的效能。

在本研究中,DR的患病率達60.3%,遠高于我國最新流調數據顯示的30.1%的DR發病率[16],這可能由于本研究納入的研究對象的平均年齡較高。此外,很多早期診斷的T2DM患者并未接受眼底檢查,應及早識別,給予早期拒絕行眼底檢查的患者提供簡單快捷的篩查方法。DR的主要危險因素包括血糖控制不佳、糖尿病病程長、糖尿病腎病、高血壓、高血脂等[17]。血壓及血肌酐主要通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統影響DR,控制血壓達標可降低DR發生風險[18]。除了嚴格控制血壓,近幾年來,他汀聯合非諾貝特降脂治療已被確定為DR的潛在治療藥物[19],考慮降脂藥物可能通過促進成纖維細胞生長因子21抑制促炎細胞因子的分泌,增強視網膜抗氧化防御系統,恢復紊亂的視錐光感受器片段,并改善視網膜功能[20]。因此,應強化降壓和降脂,以延緩或逆轉DR的發生發展。

患者確診T2DM時,已長期處于高血糖狀態,但患者并不知曉,可能低估糖尿病病程[21]。有研究結果顯示高血糖是DR的重要危險因素,尤其在診斷DR后,高血糖對DR的預測價值高于病程[22],這與本研究結果一致。控制不佳的HbA1c和空腹高胰島素血癥同樣是DR的危險因素,且OR值高于其他因素。多數研究顯示HbA1c與DR患病風險正相關[23-24],因為IR是DR進展的危險因素,且獨立于其他代謝危險因素[25]。無高血糖的全身性高胰島素血癥不會導致視網膜基因表達的明顯改變[26]。因此,嚴格控糖,改善IR仍是改善、延緩DR進展的重要舉措。為了進一步評估IR替代指標和DR的相關性,本研究采用logistic回歸分析評估了多個IR替代指標,結果發現顯示僅HOMA-IR是DR或NPDR的危險因素。盡管既往研究表明TyG可以反映DR的患病風險[27-28],但本研究其他由血糖、血脂或BMI擬合的IR替代指標并不是DR的危險因素,考慮與既往使用降脂藥有關,提示在衡量使用降脂藥的糖尿病患者時,其TyG等指標并不能作為衡量DR或NPDR的患病風險,應采用HOMA-IR進行早期評估。

4 結論

血壓、血脂、血糖均是促進DR、NPDR發生的危險因素,但血糖控制不佳仍是重要的危險因素。針對既往應用降脂、降壓、降糖藥物(包含胰島素)的T2DM患者,采用HOMA-IR可作為早期評估DR、NPDR的危險因素,以進行干預從而延緩或逆轉DR的發生發展。