急性缺血性腦卒中患者IL-10水平與腦卒中后抑郁的關系

李申,李和平

(鄭州大學第一附屬醫院 內科, 河南 鄭州 450000)

腦卒中是繼發性殘疾的最常見原因,腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)約占腦卒中后并發癥的33%,嚴重影響患者的治療效果,給家庭和社會帶來沉重的負擔。早期干預有利于患者預后和生活質量的提高,因而PSD的早期診斷和預測有重要的臨床意義[1-3]。既往研究表明,PSD患者情緒障礙的發生和發展與腦卒中引起的炎癥因子密切相關[4-5],因此可以通過降低細胞因子表達和抑制受體激活來限制炎癥反應[6]。白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)是一種炎癥反應因子,影響人體細胞效應器功能,可使多個細胞失活,減輕內皮細胞損傷,改善血管功能。同時,IL-10在腦卒中后的炎癥反應中發揮抗炎作用和免疫調節功能[7-8]。既往研究顯示,血清IL-10水平與情緒障礙、抑郁癥、焦慮癥以及自殺風險密切相關[9]。本研究旨在探討IL-10水平與PSD的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021年1月至2022年2月鄭州大學第一附屬醫院收治的急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者作為研究對象。本研究最初招募了280例AIS患者入組,163例患者符合研究納入標準,其中21例患者或其親屬拒絕提供信息,最后本研究納入了142例AIS患者。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

納入標準:符合AIS相關診斷標準[10];首次發病;發病時間<3 d;患者和家屬對本研究內容知情,自愿簽署知情同意書。排除標準:腦積水、帕金森病和腦出血病史;既往或現有精神病;有失語或聽覺障礙等影響交流;合并惡性腫瘤、嚴重急性感染、心力衰竭、自身免疫性疾病;肝、腎功能不全。

1.2 治療方法

吸氧、心電監護、降脂、抗血小板、改善微循環、營養神經等綜合治療。

1.3 觀察指標

(1) 收集患者的基本信息,包括年齡、性別、身高、體重、受教育年限、性格、經濟狀況(根據鄭州市人均收入為界限)、體重指數等。患者均在入院后接受磁共振成像或者CT掃描檢查,統計腦關鍵梗死部位(額葉、基底節區梗死)、慢性病史(包括高血壓、冠心病、房顫和糖尿病等)、吸煙史、酗酒史。(2)入院24 h內使用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)[11]評估神經功能缺損情況。(3)發病4周時采用Zung 抑郁自評量表[12]進行初篩,對評分≥50分的患者使用專業化的漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)[13]評估抑郁狀況,量表由17個條目組成,總分>17分為存在抑郁,評分越高,則抑郁程度越重。(4) 實驗室檢查:采集患者入院24 h內空腹血樣,2～8 ℃保存,采用人細胞因子磁珠面板試劑盒檢測IL-10水平以及其他實驗室參數,包括中性粒細胞、血小板和高敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 患者臨床資料的單因素分析

患者發病4周時,51例被診斷為PSD,被納入PSD組;91例被納入無PSD組。兩組患者的體重指數、受教育年限、性格、經濟狀況、關鍵部位梗死、入院時NIHSS評分、hs-CRP水平、IL-10水平和血小板水平比較,差異有統計學意義(P<0.05);兩組年齡、性別、慢性病史、抽煙、酗酒和中性粒細胞水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 患者臨床資料的二元logistic回歸分析

以PSD組和無PSD組作為因變量,將單因素分析中差異有統計學意義的指標作為自變量,建立logistic回歸模型。結果顯示,在校正潛在混雜因素前后,IL-10和血小板均是PSD的獨立影響因子。見表2。

表2 兩組患者預測因子的二元logistic回歸分析

2.3 AIS患者血清IL-10水平預測模型構建

基于ROC曲線分析,預測PSD的IL-10水平的最佳截斷值為0.605 ng·L-1(靈敏度為93.4%,特異度為47.1%),AUC為0.743,具有較好的預測準確度。見圖1。

圖1 血清IL-10水平預測PSD的ROC曲線

3 討論

PSD是AIS常見的并發癥之一,AIS可導致患者調節情緒的腦神經回路出現異常,從而出現抑郁的臨床表現。PSD是一種以抑郁心境為主要臨床表現的情感障礙性疾病[15]。AIS后PSD的發病率為20%～60%,部分患者經過系統治療后可獲得痊愈,也有患者會進展為慢性抑郁狀態,使得AIS患者住院時間延長、醫療費用增加、日常生活能力受到嚴重影響,嚴重者甚至會產生輕生的念頭,給家庭和社會帶來沉重的負擔[14-15]。

PSD的確切機制尚不清楚,失調的炎癥反應被認為是參與PSD進展的重要因素之一。IL-10屬于炎癥細胞因子的一種,在腦卒中和腦損傷中起免疫調節作用[16]。既往研究顯示,IL-10不僅是評估急性腦卒中嚴重程度、生活能力和預后的一個重要指標,還是參與AIS的重要病理生理因素,與腦卒中后心理障礙發生密切相關,可預測PSD的發生[5,7]。近年來,關于IL-10在情緒障礙的發病機制中是否起作用的研究越來越多,這些研究提供了初步證據來支持情緒障礙與炎癥反應增加的相關性,然而,這些研究結果不完全一致,甚至是矛盾的[9,17-18]。一項基于大量人群的研究評估了年輕受試者中與情緒障礙相關的細胞因子水平,證實情緒障礙患者的血清IL-6和IL-10水平低于健康對照組[9]。然而,另一項研究發現抑郁癥患者和健康對照者的血清IL-10水平差異無統計學意義[17-18]。本研究旨在進一步了解IL-10水平與PSD之間的相關性。

本研究結果顯示IL-10是PSD的獨立影響因子,與Wiener等[9]的研究結論一致,其研究評估了年輕受試者中與情緒障礙相關的細胞因子水平,結果顯示抑郁癥和雙相情感障礙患者的血清IL-6和IL-10水平低于健康對照組,說明IL-6和IL-10可作為情緒障礙患者的預測因子。本研究ROC曲線提示IL-10作為PSD的獨立影響因子價值較大。Dhabhar等[19]的研究顯示抑郁癥患者的血清IL-6水平較高而IL-10水平較低,這與本研究結果一致。

導致PSD患者IL-10水平變化的機制尚不明確。既往研究顯示,PSD癥狀可能與缺血后大腦中的兩種CD4+T細胞亞型的異常反應(Th1/Th2 型反應)有關,包括促炎和抗炎失衡反應,失調的Th1/Th2 型反應可導致患者血清中的IL-10水平出現異常波動[20]。一項關于細胞因子基因多態性的基礎研究表明,IL101082A/A基因型與PSD相關,具有該等位基因的患者在腦卒中后2周內更容易患上抑郁癥[21]。Levada等[20]研究顯示,與非PSD相比較,PSD患者的促炎/抗炎比(TNF-α/IL-10、IL-1β/IL-10、IL-6/IL-10、IL-18/IL-10、IFN-γ/IL-10 )增高,可用于PSD的精確診斷。一些假設提出前饋回路有可能通過其免疫調節/抗炎作用來抑制炎癥的過程,這可能是由IL-6驅動IL-10釋放引起的。因此,在某些階段會出現涉及IL-10水平升高的炎癥反應。但隨著疾病的發展,IL-10水平會下降,從而加重癥狀[9]。有研究表明,IL-10對抑郁癥患者具有指導治療潛力,炎癥誘導抑郁樣行為的治療需要激活內源性衰退途徑,該途徑依賴于大腦中的T淋巴細胞和IL-10信號轉導,通過給小鼠使用中和抗IL-10的抗體,可抑制IL-10信號轉導,影響小鼠的抑郁樣行為。因此,認為促進IL-10信號轉導或可成為促進抑郁癥消退的一種新穎有效的治療策略[22-24]。本研究結果顯示體重指數高、教育年限短、性格內向、經濟狀況差、額葉和基底節部位梗死、入院NIHSS評分高、C反應蛋白和血小板水平高也與PSD密切相關,這與之前的一項研究結果[25]一致。

4 小結

血清IL-10可作為PSD的獨立保護性影響因子,IL-10水平低的患者在腦卒中后更有可能發生PSD,特定細胞因子的鑒定可能有助于提高PSD診斷的敏感度和特異度。如果這些結論能夠被進一步的研究證實,IL-10水平可能成為PSD早期診斷和預測的生物標志物。本研究的局限性:IL-10水平僅在入院階段進行記錄,這限制了對 PSD 不同階段IL-10水平的探索;臨床和實驗室數據來自單中心研究,同時該研究排除了嚴重失語或病情嚴重的患者,可能導致選擇偏倚;本研究中的樣本量有限。因此,有必要進行更大規模的臨床隊列研究來進一步證實研究結果。