兒童身材發育緩慢與OC、β-CTX、IGF-1、IGFBP-3的相關性

宋曉龍,李玉芳,周建平

陜西省人民醫院放免中心,陜西西安 710068

身材矮小癥是指兒童身高較同地區、同性別、同年齡的健康發育兒童平均身高低2個標準差或3個百分位[1],是兒童成長階段中較常見的內分泌疾病。誘發矮小癥的原因較多,如特發性矮小、生長激素(GH)缺乏、甲狀腺功能降低或其他代謝性疾病等。隨著生活水平不斷提高,兒童個體發育良好,家長對于兒童的身高期望值也日益增長。早發現、早干預、早治療可明顯改善患兒的生長速度,避免身材矮小給患兒及其家庭帶來嚴重的心理負擔。有研究表明,下丘腦-GH-胰島素樣生長因子-1(IGF-1)軸為重要的人體內分泌代謝軸,在生長發育過程中發揮重要調控作用[2]。骨鈣素(OC)是骨形成標志物,β-骨膠原交聯(β-CTX)是Ⅰ型膠原蛋白的羧基端降解產物,反映骨吸收活性,二者可用于評價破骨細胞活性和骨吸收狀況[3],從而反映兒童骨骼生長情況。本研究探討兒童身材發育緩慢與血清GH、IGF-1、胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)、25-羥基維生素D[25(OH)VitD]、OC、β-CTX水平的相關性,為臨床診治兒童身材發育緩慢提供參考依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2022年1-8月本院收治的91例特發性矮小癥(ISS)患兒作為ISS組,78例GH缺乏(GHD)患兒作為GHD組,另選取同期70例發育正常的兒童作為健康對照組。納入標準:(1)符合ISS及GHD診斷標準[2];(2)3個月內未接受相關治療。排除標準:(1)智力發育異常者;(2)合并染色體疾病、代謝性疾病或其他慢性疾病者;(3)神經系統疾病者;(4)腦創傷史者;(5)長期服用影響骨代謝藥物者。所有研究對象監護人均知情同意并簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2儀器與試劑 IGF-1、GH采用安圖生物AutoLumo A2000 Plus全自動化學發光測定儀及配套試劑盒進行檢測。IGFBP-3、OC、β-CTX采用羅氏Cobas e801全自動化學發光分析儀及配套試劑盒進行檢測。25(OH)VitD采用邁瑞CL8000全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑盒進行檢測。

1.3方法

1.3.1病史采集 詢問所有研究對象出生詳細情況,包括胎齡、體質量、身高、分娩方式、有無宮內窒息、喂養方式、生活習慣、身高增長情況、有無矮小癥家族史等。

1.3.2體格檢查 體格發育指標采用國家體育運動委員會研制的身高體質量計測量所有研究對象身高、體質量,并計算體質量指數(BMI),要求測量的精度:身高0.1 cm、體質量0.1 kg。并對患兒的營養狀況、四肢發育是否勻稱及性器官發育情況進行詳細檢查[4]。

1.3.3實驗室檢查 常規檢查、甲狀腺功能檢查及GH、IGF-1、IGFBP-3、骨代謝指標水平檢測,部分患兒接受染色體檢測或GH激發試驗。GH激發試驗:第1天,患兒口服可樂定4 mg/kg,分別在服用前及服用后30、60、90、120 min采集空腹靜脈血3 mL,采用全自動化學發光免疫分析法檢測GH水平;第2天,按0.5 g/kg計算總量,生理鹽水稀釋為10%精氨酸溶液,30 min內靜脈滴注。隨后重復第1天的步驟,檢測各時間點GH水平。按照2008年中華醫學會兒科內分泌遺傳代謝學組制定的《矮身材兒童診療指南》相關標準進行判定。

1.3.4骨齡測定 骨齡采用美國通用的數字化X線機拍攝并采用圖譜法計算得出,由2位兒科生長發育專家評定并取平均值。骨齡指數(BAI)=骨齡/實際年齡。

2 結 果

2.13組體格發育指標及血清學指標水平比較 ISS組、GHD組身高、體質量、BAI、IGF-1、IGFBP-3、GH、OC水平均低于健康對照組,差異均有統計學意義(P<0.05);ISS組BMI、IGF-1、IGFBP-3、GH、OC、β-CTX水平均高于GHD組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組體格發育指標、血清學指標水平比較或n(%)]

2.2血清學指標與身材發育緩慢患兒體格發育指標的相關性 Pearson相關分析結果顯示,血清IGF-1、IGFBP-3、GH、OC水平與患兒身高、體質量、BAI均呈正相關(P<0.05);血清25(OH)VitD水平與患兒身高、體質量、BMI、BAI均呈負相關(P<0.05);血清β-CTX水平與患兒身高、體質量均呈正相關(P<0.05)。見表2。

表2 血清學指標與身材發育緩慢患兒體格發育指標的相關性

2.3血清GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX對生長發育緩慢的鑒別診斷價值 以GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX為檢驗變量,將ISS賦值為“1”,GDH賦值為“0”。以ISS為狀態變量繪制ROC曲線,結果顯示,血清GH[ROC曲線下面積(AUC)=0.768,95%CI:0.698～0.838,P<0.001]、IGF-1(AUC=0.588,95%CI:0.502～0.675,P=0.048)、OC(AUC=0.648,95%CI:0.565～0.731,P=0.001)、β-CTX(AUC=0.658,95%CI:0.585～0.740,P<0.001)對鑒別ISS、GHD均具有一定診斷價值。見表3。

表3 血清GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX對生長發育緩慢的鑒別診斷價值

2.4多因素Logistic回歸分析ISS的影響因素 以GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX為檢驗變量,大于表3中的最佳截斷值賦值為“1”,以發育緩慢(ISS賦值為“1”,GDH賦值為“0”)為因變量,多因素Logistic回歸分析結果顯示,GH、β-CTX水平升高是發生ISS的危險因素(OR=3.068,P=0.001;OR=1.999,P=0.040)。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析ISS的影響因素

3 討 論

目前,已知矮小癥的主要病因包括GHD、ISS、遺傳性疾病(如特納綜合征)、宮內發育遲緩、代謝性疾病等,其中GHD與ISS較為常見。身材矮小患兒多存在下丘腦-GH-IGF-1軸的分泌異常及信息傳遞途徑缺陷[5]、GH基因突變等,導致GH分泌缺乏或生物活性減低[6]。在臨床診治過程中,需明確身材矮小患兒的病因后制訂個體化治療方案,以提高臨床療效。GH激發試驗是診斷GHD的“金標準”,但操作過程相對復雜,需對患兒進行多次采樣,易出現不良反應。因此,尋找一種操作簡單且精度高的診斷方案對于明確矮小癥患兒的病因具有十分重要的意義。

骨齡可以反映機體的生物學年齡,且BAI較骨齡差(年齡與骨齡之差)能更準確地反映不同年齡患兒的骨齡變化程度,常被作為評估骨成熟度的指標。本研究發現,健康對照組BAI均明顯高于ISS、GHD組,由于內源性GH相對缺乏或受體缺陷等原因使骨骼發育落后、骨骼增長幅度明顯低于年齡增長幅度[4],從而造成患兒骨齡、身高均低于同齡兒童。

25(OH)VitD是維生素D的主要循環形式,在血液中水平較高且穩定性強,可通過調節鈣磷代謝發揮維持機體生命營養、促進骨密度增加、調控骨質生長的作用[7]。本研究結果顯示,25(OH)VitD水平與體格發育指標均呈負相關,表明25(OH)VitD可調控鈣磷代謝,從而調控骨質生長。

骨骼生長是一個復雜的過程,涉及許多內分泌激素(如GH、IGF-1、糖皮質激素、雄激素等)[8]。本研究發現,健康對照組血清GH、IGF-1、IGFBP-3水平均高于ISS組和GHD組,表明IGF-1、IGFBP-3在兒童身材矮小的篩查與診斷中具有較高的臨床價值,與KIM等[9]的研究結果一致。GH由腺垂體細胞合成,以脈沖方式分泌,主要通過IGF-1介導以促進生長發育,可促進蛋白質生成、細胞生長、骨骼發育等。IGF-1水平在血液中比較穩定,無明顯脈沖式分泌及晝夜節律變化,是反映兒童內源性GH分泌狀況的可靠指標[10]。同時,IGF-1也是某些與GH無關的合成代謝反應的介質,因而臨床應用越發廣泛,如用于肝炎、腫瘤、骨代謝等疾病的監測[11-12]。IGFBP-3屬于具有同胰島素生長因子高度親和力特異性的蛋白,與IGF-1相互結合并調節游離IGF-1水平。IGFBP-3水平在血液中相對穩定,不易受其他因素影響,且水平較高,易被監測。本研究發現,GH、IGF-1、IGFBP-3水平與患兒體格發育指標均呈正相關,表明其與兒童生長發育密切相關。

兒童骨骼生長過程中骨骼重建速率非常高,骨形成總量超過骨吸收[3]。OC是骨組織內非膠原蛋白的主要成分,與其他骨形成標志物,如Ⅰ型前膠原氨基端原肽變化趨勢一致[13]。OC水平可反映成骨細胞功能,是一種直接的骨生成指標,但其半衰期較短,室溫下結構不穩定,個體差異及晝夜波動均較大。CTX被認為是評價破骨細胞活性和骨吸收最有價值的指標之一,可分為由新生膠原降解生成的(α-CTX)和由成熟膠原降解生成的(β-CTX)兩種異構形態。本研究結果顯示,健康對照組血清OC水平均高于ISS組和GHD組,β-CTX水平均低于ISS組和GHD組,且OC、β-CTX水平與兒童年齡及身高獨立相關,與BAUER等[14]研究結果一致。由于生長發育緩慢兒童骨形成降低,且骨吸收大于骨形成,因而骨量低于同齡兒童。兒童骨轉換指標反映了生長和重建過程的累積效應,表明OC、β-CTX可作為骨轉換指標反映兒童骨骼生長情況,與王斐等[15]的結果一致。本研究發現,GH、IGF-1、OC、β-CTX對鑒別ISS、GHD均具有一定診斷價值,多因素Logistic回歸分析結果顯示,高水平GH、β-CTX會增加ISS的風險。

綜上所述,血清GH、IGF-1、IGFBP-3及OC、β-CTX水平檢測可用于評價兒童骨骼發育情況,在兒童身材矮小的早期篩查與診斷及ISS與GHD的鑒別診斷中均具有一定臨床價值。GH、β-CTX水平升高是ISS發生的危險因素。但本研究為單中心研究,且研究對象數量有限,隨訪時間較短,后續可長期隨訪身材發育緩慢患兒應用GH治療后各項血清學指標的水平變化,探討各指標在療效監測中的應用價值。