卡瑞利珠單抗治療NSCLC的效果及短期預后的Nomogram預測模型研究

陳海艷,朱 嬌,黃大業,丁 潔

1.西安國際醫學中心醫院腫瘤科,陜西西安 710100;2.兵器工業五二一醫院腫瘤血液病科,陜西西安 710065;3.西安市胸科醫院外科,陜西西安 710061;4.西安市胸科醫院腫瘤科,陜西西安 710061

非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌常見的病理類型,多數患者早期缺乏特異性臨床表現,被發現時已處于中晚期,肺功能已惡化,失去最佳手術治療時機,因而非手術治療備受關注。清蛋白結合型紫杉醇屬新型紫杉醇類藥物,其與含鉑類藥物的聯合治療方案在NSCLC中應用廣泛,對改善患者預后具有重要作用[1]。但隨著臨床推廣應用,有研究表明仍有部分患者難以控制腫瘤進展,且化療耐藥問題日益突出,逐漸引起臨床醫生的重視[2]。免疫治療通過增強機體免疫抵抗力,改善腫瘤免疫反應,控制腫瘤進展,被用于NSCLC的一線和二線治療。有研究表明,程序性死亡配體1(PD-L1)與其受體結合后可抑制活化T淋巴細胞增殖,參與腫瘤細胞的免疫逃逸過程[3]?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l的程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑,近年來已有文獻報道將其用于NSCLC治療,但有關其應用尚缺乏規范[4]。西安市胸科醫院和西安國際醫學中心醫院也將卡瑞利珠單抗用于臨床,本研究分析卡瑞利珠單抗治療NSCLC的效果,并分析影響療效的相關因素,為短期預后建立預測模型,以進一步優化治療方案,旨在為臨床應用提供參考依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2019年4月至2021年10月在西安市胸科醫院和西安國際醫學中心醫院就診的84例NSCLC患者作為研究對象,其中男57例,女27例;年齡42～70歲,平均(57.76±10.08)歲;病理分型:鱗癌56例,腺癌28例;腫瘤分期:Ⅱ期62例,Ⅲ期22例。納入標準:(1)經病理活檢證實為Ⅱ～Ⅲ期NSCLC[5];(2)均在西安市胸科醫院和西安國際醫學中心醫院接受卡瑞利珠單抗治療;(3)臨床資料完整。排除標準:(1)對治療藥物過敏或對治療不能耐受而未完成治療者;(2)合并嚴重感染、肝腎綜合征、肝硬化、乙型肝炎、先天性心臟病、冠心病、肺結核、急性腎損傷等疾病者;(3)妊娠期、哺乳期患者或合并有其他原發性腫瘤者;(4)預計生存期<3個月;(5)隨訪期間失訪者;(6)未按計劃完成治療或替換其他治療藥物者。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2治療方法 所有患者均接受清蛋白(ALB)結合型紫杉醇(石藥集團歐意藥業有限公司,國藥準字H20183044,規格:100 mg)干預,第1天和第8天分別給藥1次,靜脈滴注,每次200 mg;第1天靜脈滴注順鉑(云南生物谷藥業股份有限公司,國藥準字H20043888,規格6 mL:30 mg)75 mg/m2,第1天靜脈滴注卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司,國藥準字S20190027,規格:200 mg)每次200 mg。3周為1個療程,共治療3個療程。評估療效,符合手術適應證者給予手術干預。術后4周起以卡瑞利珠單抗進行維持干預,每次200 mg,每3周給藥1次,直至患者不耐受或腫瘤再次進展時停藥。

1.3觀察指標 完成3個療程后參照實體瘤療效評定標準評估療效[6],記錄完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)及腫瘤進展(PD)例數,計算疾病客觀緩解率(ORR),ORR=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。從患者開始治療起進行隨訪,隨訪以電話和入院復診的形式進行,每2～4周隨訪1次。以開始卡瑞利珠單抗治療至腫瘤進展或末次隨訪為無進展生存期,記錄患者1年無進展生存率。將1年無進展生存的62例患者納入預后良好組,將1年內發生腫瘤進展的22例患者納入預后不良組。

2 結 果

2.1治療效果評價 完成3個療程后,84例患者中CR者9例,PR者56例,SD者14例,PD者5例。隨訪6～38個月,平均(20.17±6.43)個月,隨訪期間有36例患者行腫瘤分期降期后手術治療。1年無進展生存62例,1年無進展生存率為73.81%。

2.2預后良好組和預后不良組患者臨床特征指標水平比較 預后良好組患者分化程度為中度和高度占比、卡氏功能狀態量表(KPS)評分≥80分占比和CD4+/CD8+水平均高于預后不良組,外周血PD-L1、乳酸脫氫酶(LDH)及癌胚抗原(CEA)水平均明顯低于預后不良組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 預后良好組和預后不良組患者臨床特征指標水平比較[n(%)或

2.3NSCLC短期預后Cox分析 將可能影響1年無進展生存率的相關因素進行賦值,分化程度:高分化=1,中分化=2,低分化=3;KPS評分、PD-L1、LDH、CEA及CD4+/CD8+原值帶入。將賦值后的各因素納入Cox多因素分析模型,結果顯示,腫瘤分化程度為中度和高度占比較低、PD-L1水平升高及LDH水平升高是短期預后不良的危險因素(P<0.05),CD4+/CD8+水平升高是短期預后不良的保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 NSCLC患者1年無進展生存率相關因素的多因素Cox分析

2.4NSCLC短期預后不良Nomogram預測模型 以患者1年內發生腫瘤進展為預后不良,根據多因素Cox分析結果建立判斷NSCLC患者1年預后不良的Nomogram預測模型。采用Bootstrap法對模型進行內部驗證,結果顯示,其C-index值為0.751(95%CI:0.551～0.802),校準曲線與理想曲線擬合反應良好。見圖1。

圖1 NSCLC患者免疫治療后1年無進展生存的Nomogram預測模型的校準曲線

2.5預測模型判斷預后不良的ROC曲線分析 以患者1年預后情況為狀態變量(發生腫瘤進展為預后不良,未發生腫瘤進展為預后良好),以Nomogram預測模型評分為檢驗變量,繪制ROC曲線。結果顯示,Nomogram預測模型對判斷預后不良具有較高的準確性(AUC=0.901,SE=0.057,P=0.001,95%CI:0.767～0.999),靈敏度為0.931,特異度為0.875。

3 討 論

免疫治療在NSCLC患者中應用廣泛,可通過多途徑、多環節發揮抗腫瘤作用。有調查顯示,免疫治療能使晚期肺癌患者5年生存率超過30%,獲得更好的生存效益[7]。PD-L1是近年來臨床關注較多的免疫檢查點,PD-1/PD-L1通路被激活,形成免疫抑制性腫瘤微環境,使腫瘤細胞逃避免疫監視和殺滅?？ㄈ鹄閱慰故菄aPD-1抑制劑,可起正向調節作用,并激活CD8+T淋巴細胞,發揮抗腫瘤作用[8]。羅詳沖等[9]也認為,卡瑞利珠單抗可改善驅動基因陰性晚期NSCLC患者的無進展生存時間。本研究結果顯示,NSCLC患者1年無進展生存率為73.81%,有36例患者獲得腫瘤分期降期手術治療的機會,為提高手術效果、延長患者生存期創造了條件,也說明免疫治療輔助化療可使進展期NSCLC患者腫瘤分期降期,預后更好。

為進一步提高免疫治療效果,本研究通過Cox分析探討可能影響患者短期預后的相關因素,結果顯示,分化程度、PD-LI、LDH及CD4+/CD8+是1年無進展生存的影響因素。不同腫瘤分化程度患者腫瘤細胞排列方式、組織分化程度各異,低分化患者腫瘤細胞呈高度多形核,且有絲分裂速度快,腫瘤更易生長、增殖。彭曉容等[10]的研究表明,低分化將明顯增加NSCLC的惡性程度,增加預后不良風險。另外,PD-L1可與PD-1結合,抑制效應T淋巴細胞功能,從而減弱腫瘤免疫應答?？ㄈ鹄閱慰故荘D-L1重要的免疫治療藥物,在治療期間檢測外周血PD-L1水平,可動態監測病情變化和腫瘤生長情況[11]。本研究也證實,PD-L1水平可判斷NSCLC的短期預后,監測PD-L1將為臨床干預提供依據。LDH是機體重要的糖酵解酶,與NSCLC細胞代謝速率呈明顯相關性[12]。LDH水平可反映腫瘤狀態,隨著PD水平升高,NSCLC腫瘤組織糖酵解過程加快,使LDH水平升高。

淋巴細胞浸潤是細胞免疫發揮抗腫瘤作用的重要基礎,其中T淋巴細胞亞群是NSCLC腫瘤細胞重要免疫應答方式。CD4+可促進B淋巴細胞增殖及特異性抗體產生,增強細胞免疫作用,CD8+對抗原細胞具有毒性,可促進細胞惡性增殖[13]。NSCLC發生和發展過程中,CD4+/CD8+水平失衡,機體免疫功能降低,對NSCLC腫瘤細胞的殺滅作用降低,對卡瑞利珠單抗治療的免疫應答水平也相應減弱,影響療效和預后。本研究根據Cox風險回歸分析結果建立預測模型,結果顯示,該模型C-index值達0.751,校準曲線與理想曲線擬合反應良好,ROC曲線分析結果進一步證實該模型對判斷NSCLC免疫治療后短期預后不良具有較高準確性(AUC=0.901),對于指導臨床優化治療方案具有較高的實用價值。

綜上所述,卡瑞利珠單抗治療用于NSCLC患者效果明顯,患者短期預后不良與PD-L1、LDH、CD4+/CD8+及腫瘤分化程度相關,據此建立預測模型對判斷預后不良具有較高的準確性。