羅沙司他聯合卡格列凈治療糖尿病腎性貧血的療效

卓冰潔,韓 敏,吳毓霞,明立亮

1.萬寧市人民醫院藥劑科,萬寧 571500;2.海南醫學院第一附屬醫院藥學部,?？?570102

據統計2017年我國糖尿病患病率已達11.2%[1],糖尿病前期以藥物治療為主,血糖控制不佳時,會較早出現并發癥[2]。糖尿病腎病(diabetes nephropathy,DN)為糖尿病晚期嚴重微血管并發癥,超過30%的DN患者發展為終末期腎病,其發病機制較為復雜[3-4],終末期腎病患者腎性貧血發病率高,與心血管事件和死亡等不良結局的發生顯著相關[5],腎性貧血的治療主要為藥物治療,其中促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)、多糖鐵復合物較為常用,但對患者長期預后的改善不明顯[6]。羅沙司他是第2代低氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)-脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase,PHD)抑制劑,在腎性貧血的治療中具有較好的效果。卡格列凈作為新一代鈉-葡萄糖共轉運體-2(sodium-glucose cotransportor-2,SGLT-2)抑制劑,不僅可以有效控制血糖,還可通過減少蛋白尿從而減輕腎臟炎癥、調節腎臟灌注狀態、增加EPO,保護腎臟和糾正貧血[7],本研究對羅沙司他聯合卡格列凈治療糖尿病腎病的療效進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取萬寧市人民醫院腎內科收治的糖尿病腎性貧血患者122例,隨機分為研究組和對照組,每組61例。2組年齡、性別、體質量指數、血紅蛋白、高血壓的例數、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)和慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)分期比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。納入標準:①符合糖尿病腎病貧血診斷標準[8];②自愿參與本研究者;③依從性良好者。排除標準:①并發惡性腫瘤者;②伴有嚴重感染未控制者;③近12周有輸血治療者;④伴有嚴重其他疾病,如急性高血壓、心肌梗死等病情不穩定者;⑤正在使用骨髓抑制藥物者。本研究已獲得本院倫理委員會批準,研究內容均已告知患者,并簽署知情同意書。

表1 2組一般資料的比較

1.2 方法

研究組予以羅沙司他和卡格列凈治療。羅沙司他[商品名:愛瑞卓,琺博進(中國)醫藥技術開發有限公司,規格為50 mg],每次120 mg,飯前口服,每周3次,每4周監測患者血紅蛋白的變化,并調整劑量,使血紅蛋白穩定在110～120 g·L-1范圍內;當血紅蛋白>130 g·L-1時,可停止服藥,但需繼續監測血紅蛋白的變化,若血紅蛋白<120 g·L-1時,則繼續按照停藥前的劑量給藥?？ǜ窳袃?商品名為怡可安,Janssen-Cilag International NV,規格為100 mg),起始劑量為每日1次,每次100 mg,腎小球濾過率≥60 mL·min-1且血糖控制不佳者可增至每日1次,每次300 mg。

對照組予以EPO、鐵劑和卡格列凈治療?？ǜ窳袃艚o藥方案同研究組。重組人促紅素注射液(商品名為益比奧,沈陽三生制藥有限責任公司,規格為每支3 000 IU)皮下注射,起始劑量為每周75～100 IU·kg-1,分2次注射,若紅細胞壓積每周增長低于0.5%,可于4周后按15～30 IU·kg-1增加劑量,使血紅蛋白穩定在110～120 g·L-1范圍內,當血紅蛋白>130 g·L-1時,可停止用藥,但需繼續監測血紅蛋白的變化,若血紅蛋白<120 g·L-1時,則繼續以停藥前劑量的1/2給藥。多糖鐵復合物膠囊[商品名為紅源達,青島國風藥業股份有限公司,規格為0.15 g(按鐵計算)],口服給藥,每日1次,每次2粒。

2組治療時間均為3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1療效評價 治療12周后進行療效評價,評價標準參照《腎性貧血診斷與治療中國專家共識》[9]。血紅蛋白較治療前水平增加20 g·L-1為效果顯著,血紅蛋白增加10～19 g·L-1為效果一般,未達到以上標準或血紅蛋白下降為無效?？傆行?[(效果顯著的例數+效果一般的例數)/總例數]×100%。

1.3.2貧血指標 用LH755型全自動血液分析儀(貝克曼醫療器械有限公司)檢測血細胞比容(hematocrit,Hct)和血紅蛋白(hemoglobin,Hb)。

1.3.3代謝指標 使用AU5800型全自動生化分析儀(貝克曼醫療器械有限公司)檢測治療前、后2組鐵代謝指標血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)、轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)、轉鐵蛋白(transferrin,TRF)和鐵調素(hepcidin,Hepc)。

1.3.4其他指標 用NORMAN系列速率散射比濁分析儀(貝克曼醫療器械有限公司)檢測腎損傷指標中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)。用全自動尿液ACR分析儀(貝克曼醫療器械有限公司)檢測腎功能指標尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates,UAER)、尿白蛋白與尿肌酐的比值(urine albumin creatine ratio,UACR)。用生化微粒子酶免法(microparticle enzyme immunoassay,MEIA)檢測癌抗原19-9(cancer antigen 19-9,CA19-9)的水平。

1.3.5不良反應 對入組患者每7 d進行電話隨訪,每28 d進行門診復查,統計治療期間不良事件與藥物不良反應發生的情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 療效的比較

治療后,研究組效果顯著24例,效果一般36例,無效1例,總有效率為98.36%;對照組效果顯著22例,效果一般32例,無效7例,總有效率為88.52%。研究組總有效率高于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.2 貧血指標的比較

治療前,2組患者Hb、Hct比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組患者的Hb、Hct較治療前均升高,且研究組升高的程度較對照組更明顯,差異具有統計學意義(P<0.05)。結果見表2。

表2 2組貧血指標的比較

2.3 鐵代謝指標的比較

治療前,2組患者SF、TSAT、TRF和Hepc比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組患者的SF、TSAT和TRF均升高,且研究組升高的程度較對照組更明顯,差異均具有統計學意義(P<0.05);2組患者的Hepc均降低,且研究組降低的程度較對照組更明顯,差異具有統計學意義(P<0.05)。結果見表3。

表3 2組鐵代謝指標的比較

2.4 其他指標的比較

治療前,2組患者CA19-9、UAER、NGAL和UACR比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組患者的CA19-9、UAER、NGAL和UACR均降低,且研究組降低的程度較對照組更明顯,差異均具有統計學意義(P<0.05)。結果見表4。

表4 2組其他指標的比較

2.5 不良反應、不良事件發生情況的比較

隨訪期間122例患者均未失訪。研究組不良反應、不良事件的發生率為4.92%,對照組不良反應、不良事件的發生率為18.03%,研究組明顯低于對照組(P<0.05)。

3 討論

近年,DN在我國的發病率逐年升高,其可能成為導致終末期腎病的主要原因。貧血為DN的常見并發癥,其具體的發病機制較復雜,目前研究發現該病的發生與氧化應激、EPO等關系密切。HIF和PHD作為EPO合成的重要步驟,HIF可使EPO基因啟動子沉默并且干擾鐵的轉運,引發貧血,誘發患者生理功能紊亂,最終導致心血管疾病的發生率及死亡風險上升[10-11]。應用鐵劑治療,吸收差、療程長,且可能由于出現獲得性鐵超負荷導致多器官損傷從而嚴重影響患者的生活質量和預期壽命[12]。EPO由于費用高、儲存難,且部分患者敏感性較差,故使其的使用受到一定的限制。HIF的過多表達為導致DN貧血的主要原因,以羅沙司他為代表的HIF-PHD抑制劑能對HIF進行反向調控,降低HIF的穩定性,并且調控EPO基因的轉錄和鐵代謝,從而有效改善貧血[13]?？ǜ窳袃舫哂薪堤堑淖饔猛?還能通過調節血壓、降低腎小球濾過率等途徑延緩DN的進展,通過增加EPO糾正貧血。

本研究結果顯示,研究組的總有效率(98.36%)高于對照組(88.52%),研究組Hb和Hct升高的程度較對照組更明顯,治療后研究組SF、TSAT和TRF均升高,Hepc降低,且均較對照組的變化更明顯,表明羅沙司他聯合卡格列凈對DN貧血的改善更明顯。CHEN N等[14]的研究發現,羅沙司他顯著改善腎性貧血患者的Hb,降低Hepc,進一步佐證了羅沙司他對腎性貧血的療效。研究組SF、TRF和TSAT的升高與羅沙司他對HIF的負向調控有關,羅沙司他能升高EPO,降低Hepc,并且使鐵的轉運率提高?？ǜ窳袃艨筛纳颇I功能,抑制腎臟炎癥反應,升高EPO[15]?？ǜ窳袃襞c羅沙司他聯用,能夠進一步提高對DN貧血的療效。

CA19-9為腫瘤相關的蛋白抗原,在DN患者血清中呈現高表達狀態,而且隨著DN的進展,其表達量呈現上升的趨勢,以往的研究結果顯示[16],DN患者CA19-9的水平隨尿白蛋白排泄量的增多而增高,可能由于腎功能受損影響對其的排泄,炎癥因子如腫瘤壞死因子和白細胞介素的水平升高都會使DN貧血加重,從而進一步對CA19-9、UAER的水平造成影響。NGAL作為分泌性糖蛋白,可以直接影響鐵的轉運,介導DN貧血的發生,其升高程度還可反映腎臟受到損傷的程度[17]。UACR作為監測尿蛋白排出情況的一種新的、可靠的方法,其與UAER都可以用于監測腎功能。本研究發現,治療后2組的CA19-9,UAER、NGAL和UACR均降低,且治療后研究組的CA19-9、UAER、NGAL和UACR較對照組均明顯降低(P<0.05),表明羅沙司他聯合卡格列凈對DN患者的腎功能具有一定改善作用,羅沙司他可使EPO升高,改善機體微環境,在一定程度上減輕炎癥對腎臟的影響,保護腎臟血管內皮。同時,羅沙司他有改善腎臟微環境的作用,其聯合卡格列凈可降低腎小球濾過率,從而減輕DN對腎臟的損傷,兩者協同更好地降低了尿白蛋白的產生。周賽君等[18]的研究顯示,SGLT-2可通過降低患者的體質量、尿酸和血壓等間接對腎臟起保護作用。

本研究發現,研究組不良事件的發生率明顯低于對照組,其原因可能是羅沙司他抑制HIF的分泌,從而降低了心腦血管事件的發生風險[19]。此外,EPO短暫使用對血管有保護作用,但該藥的長期使用會導致血管內皮增生,反過來增加心腦血管意外的發生風險[20]。

綜上所述,羅沙司他聯合卡格列凈治療糖尿病腎性貧血療效更佳,可提高鐵利用率、減少蛋白尿、改善腎功能,有較高的應用價值。