白蛋白紫杉醇與卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的效果

付海琴,南陽光,李春燕,唐 偉,劉小慶,陳紅丹

1.宣城市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科,宣城 242000;2.宣城市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,宣城 242000

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌總發(fā)病率的80%～85%[1]。目前,臨床治療主要以化療為主,紫杉醇聯(lián)合卡鉑為目前公認的治療晚期NSCLC的用藥[2]。替雷利珠單抗是新型的程序性死亡受體1(programmeddeath-1,PD-1)抑制劑,可通過阻斷PD-1通路、增強抗腫瘤免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng),其最初適應(yīng)證是難治性霍奇金淋巴瘤,隨著臨床應(yīng)用的增多該藥也陸續(xù)用于其他癌癥的治療[3-4]。本研究分析替雷利珠單抗在晚期NSCLC中的應(yīng)用效果。

1 一般資料

分析82例晚期NSCLC患者的臨床資料。(1)納入標準:①經(jīng)病理學確診,tumor node metastasis(TNM)分期為Ⅲb或Ⅳ期;②年齡為30～75歲,生存期≥3個月,卡氏功能狀態(tài)(karnofsky performance status,KPS)評分≥70分;③臨床資料完整。(2)排除標準:①肝、腎功能不全者;②合并其他惡性腫瘤者;③入組前已接受其他治療者;④凝血功能障礙者;⑤臨床資料不完整者。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料的比較

2 方法

2.1 治療方法

對照組給予白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療:白蛋白紫杉醇注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,規(guī)格為100 mg)按照175 mg·m-2加入氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注,于30 min內(nèi)滴注完,每周期的第1天和第8天應(yīng)用;卡鉑注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格為50 mg)加入50 g·L-1葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注,卡鉑劑量需根據(jù)肌酐清除率計算。卡鉑劑量(mg)=所設(shè)定的藥時曲線下面積(AUC)(mg·mL-1·min)×[肌酐清除率(mL·min-1)+25],曲線下面積為5,每周期的第1天應(yīng)用;21 d為1個化療周期,連續(xù)治療4個周期。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予替雷利珠單抗治療:替雷利珠單抗(廣州百濟神州生物制藥有限公司,規(guī)格為100 mg)200 mg加入 9 mg·mL-1氯化鈉注射液中緩慢靜滴,每3周給藥1次,均連續(xù)治療4個周期。

2.2 觀察指標

在治療前和治療4個周期后檢測各指標。(1)以美國國立癌癥研究所實體瘤療效評價標準[5]為依據(jù),完全緩解(complete remission, CR):所有靶病灶完全消失;部分緩解(partial relief, PR):靶病灶最長直徑減少20%～30%;疾病進展(disease progression, PD):靶病灶最長直徑增加20%～30%;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):處于CR和PD之間。疾病緩解率(remi-ssion rate, RR)=[(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)]×100%。(2)血清相關(guān)因子:取外周靜脈血4 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測定胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin-releasing peptide,ProGRP)水平,采用化學發(fā)光法檢測腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)水平,試劑盒購自美國GB公司。(3)腫瘤標志物:采用ELISA測定血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin-19-fragment CYFRA21-1,CYFRA21-1)水平。(3)免疫功能:使用流式細胞儀(德國,Partec Pas)檢測表面抗原分化簇3受體(differentiation cluster 3 receptor, CD3+)、表面抗原分化簇4受體(differentiation cluster 4 receptor, CD4+)和表面抗原分化簇8受體(differentiation cluster 8 receptor, CD8+)水平,并計算CD4+/CD8+比值;(4)記錄不良反應(yīng),并通過復診、電話等方式對患者進行6個月隨訪,記錄無病生存期(disease-free survival,DFS)和總生存率。

2.3 統(tǒng)計學方法

3 結(jié)果

3.1 2組臨床療效的比較

觀察組RR(73.81%)高于對照組(52.50%)(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效的比較

3.2 2組血清相關(guān)因子的比較

治療前2組血清ProGRP、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后2組血清ProGRP、TNF-α水平均降低(P<0.05),且觀察組的血清ProGRP、TNF-α水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清相關(guān)因子的比較

3.3 2組血清腫瘤標志物的比較

治療前2組血清CA125、CEA、NSE、CYFRA21-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后2組血清CA125、CEA、NSE、CYFRA21-1水平均降低(P<0.05),且觀察組血清CA125、CEA、NSE、CYFRA21-1水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清腫瘤標志物的比較

3.4 2組免疫功能指標的比較

治療前2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平降低(P<0.05),且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于對照組,CD8+顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組免疫功能指標的比較

3.5 2組不良反應(yīng)的比較

2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)的比較

3.6 2組DFS和總生存率的比較

對患者進行6個月的隨訪,隨訪期間患者均未失訪,觀察組6個月復發(fā)(轉(zhuǎn)移)率低于對照組(P<0.05),DFS長于對照組(P<0.05),6個月總生存率高于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 2組DFS和總生存率的比較

4 討論

NSCLC是呼吸系統(tǒng)常見的惡性腫瘤,包括腺癌和鱗癌,臨床表現(xiàn)為胸悶、咯血、乏力及呼吸困難等癥狀,其發(fā)生與吸煙史長、遺傳等因素有關(guān)[6-7]。卡鉑為第二代鉑類抗癌藥,活性與順鉑相當,能引起脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián),破壞DNA結(jié)構(gòu)而抑制腫瘤生長[8]。紫杉醇是抑制微管藥,可導致蛋白相關(guān)聚合物和蛋白質(zhì)間失衡,進而阻止癌細胞的分裂,降低疾病進展率,并能調(diào)控機體免疫系統(tǒng),對巨噬細胞產(chǎn)生作用,使TNF釋放減少和其受體數(shù)量下降,且可增加干擾素和白細胞介素-1分泌,進而殺傷和抑制腫瘤細胞[9-10]。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是新型紫杉醇類藥,可增高腫瘤細胞中紫杉醇的濃度,因此可避免使用合成的溶劑。同時紫杉醇中的白蛋白可識別血管內(nèi)皮細胞膜表面受體,兩者相互作用可活躍細胞膜囊泡成分,使藥物復合物在受體輔助下實現(xiàn)跨膜運輸,增加藥物攝入,從而使殺傷腫瘤細胞的能力得到提升[11-12]。但常規(guī)化療治療時,由于藥物毒性較大,故患者耐受性較低,易出現(xiàn)不良反應(yīng),影響治療效果[13-14]。替雷利珠單抗為人源化重組抗程序性死亡受體1(programmed death-1, PD-1)單克隆抗體,相關(guān)研究顯示,該藥能改善機體T細胞的失能或衰竭狀態(tài)[15]。當替雷利珠單抗進入體內(nèi)后能使PD-1激活形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境,T細胞表達的PD-1受體可與程序性死亡分子配體-1(programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1)、程序性死亡分子配體-2(programmed cell death 1 ligand 2, PD-L2)結(jié)合,抑制T細胞增殖和細胞因子的活性,使腫瘤細胞逃脫機體免疫監(jiān)視和殺傷,且部分腫瘤細胞PD-1配體上調(diào),通過該通路可抑制活化T細胞對腫瘤細胞免疫監(jiān)視,而阻斷該通路可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境,恢復T細胞增殖、分泌和殺傷,進而增強抗腫瘤免疫效果,抑制腫瘤細胞生長[16-18]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組RR高于對照組(73.81%vs.52.50%),表明白蛋白紫杉醇與卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗治療晚期NSCLC的效果顯著,這是由于替雷利珠單抗可增加靶病灶組織對抗血管生成藥物的敏感性,從而提升治療效果。ProGRP是由神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌的蛋白,可反映病情程度。TNF-α具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和促進細胞生長、分化等生物活性,可反映病情進展和預(yù)后。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清ProGRP、TNF-α水平低于對照組,與鄭軒等[19]的研究結(jié)果相符,表明白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑、替雷利珠單抗可下調(diào)ProGRP、TNF-α水平,緩解患者病情,分析原因與替雷利珠單抗控制腫瘤進展有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清CA125、CEA、NSE、CYFRA21-1水平均顯著低于對照組,表明白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑、替雷利珠單抗可降低腫瘤標志物的水平,分析原因可能為白蛋白紫杉醇、卡鉑2種藥物進入機體后可發(fā)揮協(xié)同作用,并通過阻斷癌細胞DNA的復制,對癌細胞有絲分裂起抑制作用,從而達到抗腫瘤的作用;而替雷利珠單抗是PD-1單抗,能增加效應(yīng)性T淋巴細胞的數(shù)量及提高抗腫瘤的作用[20]。晚期NSCLC患者器官功能衰退及持續(xù)用藥可導致機體免疫力降低,進而加重病情。觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組,CD8+低于對照組,表明白蛋白紫杉醇與卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗可提高晚期NSCLC患者的免疫功能,分析原因可能為替雷利珠單抗可提高機體T細胞功能,構(gòu)筑機體免疫防御系統(tǒng),從而提高機體免疫功能。此外,本研究結(jié)果顯示,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義,表明加用替雷利珠單抗不會增加藥物的毒性和不良反應(yīng)。此外,本研究對患者進行6個月的隨訪發(fā)現(xiàn),觀察組6個月復發(fā)(轉(zhuǎn)移)率低于對照組(16.67%vs.37.50%),DFS長于對照組,6個月總生存率高于對照組(80.95%vs.60.00%),表明白蛋白紫杉醇與卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗可改善預(yù)后,延長患者生存時間,提高生存率。

綜上所述,白蛋白紫杉醇與卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗治療晚期NSCLC的效果顯著,可抑制腫瘤新生血管形成,降低腫瘤標志物的水平,提高免疫功能,延長生存時間,但本研究納入樣本量小、隨訪時間短,可對結(jié)果造成偏倚,后續(xù)還需擴大樣本量并延長隨訪時間進一步驗證。