基于正氣虧虛思想的中醫藥防治腫瘤研究進展*

魏玉潔，鄭巧，周宏君，趙茂源，冉維，唐健元，2

1 成都中醫藥大學附屬醫院 四川成都 610075

2 成都中醫藥大學 四川成都 610000

全球癌癥統計報告顯示，2020年全球新發腫瘤病例達1930萬，有近 1000萬人死于腫瘤，其發病率、死亡率逐年攀升，并作為現代社會主要死亡原因而日益突出[1]。腫瘤是一個貫穿一系列分子事件的多階段演變過程，其生長內環境、機制復雜，治療棘手，尋找有效防治手段一直是現代腫瘤研究的重點及價值所在。中醫以整體觀和辨證論治為診療特色參與腫瘤防治，認為人體正氣的盛衰變化主導著腫瘤的發生發展及預后，正氣不足是腫瘤發生發展的核心病因病機，扶正培本是其防治的根本[2]。近年來隨著對腫瘤治療方法的不斷探索，中醫藥參與腫瘤防治的研究也不斷增多，越來越多的學者發現基于“正氣虧虛”思想的中醫藥可以通過減輕腫瘤相關治療副作用、改善機體內環境、增強免疫、促進機體自我調節能力恢復等多途徑參與腫瘤治療。本文就基于正氣虧虛思想的中醫藥防治腫瘤的研究進展做一綜述。

正氣虧虛是疾病發生發展的基本內因

“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，正氣是相對邪氣而言的機體正常功能活動的反映，其理論源于《內經》，與疾病的發生、防治緊密相關。現代中醫認為，正氣是人體正常功能活動的統稱，更是對人體自我調節、適應環境、抗邪防病及康復自愈能力等維護健康能力的概括[3]。正氣的消長變化是生命活動的外在表現形式[4]。正氣的盛衰直接關系到人體的生命健康。中醫發病學重視正氣在疾病發生發展中的作用，認為正氣內盛，臟腑功能強盛，氣血津液充盈暢通，機體與自然環境相協調，一則衛外得固，防御得當；二可驅邪外出，從而防止或阻斷疾病的發生發展，促進機體康復。反之，先天或后天機會性因素導致正氣虧虛，臟腑功能不足，邪氣乘機內侵，影響機體正常代謝就會導致疾病發生。因此，“正氣存內”是機體形成穩固免疫系統的保障，也是維持機體平衡狀態、預防病邪發生的關鍵。而扶正培本就是通過扶助正氣，增強機體抗邪能力，是疾病治療的關鍵。

正氣虧虛是現代醫學研究認識腫瘤發病的關鍵

“腫瘤”一詞在古代文獻中無明確記載，但在“癥瘕、積聚、巖、瘤”等的論述中可以覓其蹤跡。中醫重視正虛論下的發病觀，認為腫瘤的發生是一個伴隨正氣不斷消耗的長期正邪交爭過程，“正虛”是其中的關鍵，正氣虧虛是腫瘤發生發展的關鍵病機[5]。

1 正氣虧虛下的體質偏頗造就了腫瘤的易感性

體質是影響發病的重要因素，被認為是疾病發生的“土壤”，與正氣有著密切聯系，體質強弱是對正氣強弱的具體詮釋，能在一定程度上反映正氣的盛衰[6]。正氣盛衰影響下的體質偏頗在病理上則表現出疾病的易感性。“壯人無積，虛人則有之”，正氣虧虛下的體質偏頗同樣增加了腫瘤的可能性。現代醫學研究發現，氣虛質、陽虛質等偏頗體質在腫瘤患者體質中分布廣泛。趙亮、姚舜宇[7-8]等人開展的惡性腫瘤患者體質類型研究發現，腫瘤患者以偏頗體質為主，其中氣虛質比例最高，可達33.52%；且在肺癌、肝癌、胃癌等惡性腫瘤中，氣虛質、陽虛質是其主要的發病人群。江潔敏、王慶權[9-10]等人在惡性腫瘤體質相關研究中也發現，氣虛質在男女腫瘤偏頗體質中均居首位，而且在腫瘤TNM分期中，Ⅲ、Ⅳ期患者以氣虛質、陽虛質為主。正氣的盛衰變化通過體質強弱呈現出來。正氣不足，體質羸弱，免疫功能低下，抵抗病邪的能力不足，增加了腫瘤發生的可能性。

2 正氣虧虛下的腫瘤發病觀與腫瘤微環境、免疫編輯理論概念的契合

中醫認為正氣虧虛是腫瘤發生的根本原因，隨著研究的不斷深入，越來越多的研究表明正氣虧虛所致的機體內環境穩態失衡致病與腫瘤微環境、免疫編輯理論等概念十分相似。腫瘤微環境是腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移過程中密不可分的復雜局部外環境，是腫瘤細胞生存的“土壤”，以缺氧、酸性微環境、炎性微環境等為關鍵。脾虛正氣不足被認為是腫瘤微環境的關鍵病機[11]。缺氧使腫瘤細胞主要以糖酵解的產能方式來保證在乏氧環境下的生存，并通過促進腫瘤細胞轉移、免疫逃逸、腫瘤血管生成等提高腫瘤惡性程度、降低治療的敏感性等[12]。“脾虛—線粒體—有氧糖酵解—腫瘤關聯”假說的提出將線粒體與脾之功能相關聯，認為脾虛是局部缺氧、線粒體代謝異常的關鍵病機，脾虛正氣不足相關的能量代謝紊亂密切關系到腫瘤的生長、轉移過程[13-14]。謝麗瓊就認為脾虛運化不能是結腸癌腫瘤細胞線粒體能量代謝異常的微觀體現，也是結腸癌炎性微環境、乏氧微環境、免疫抑制微環境等形成的關鍵，主張健脾益氣法治療結腸癌[15]。蔣義芳在探討補中益氣湯對結腸炎癌轉化機制的研究中發現，補中益氣湯可以通過調控能量代謝重編程而抑制糖酵解供能過程，從而阻延結腸炎癌轉化[16]。陳曉輝等人認為脾虛會加重腸道菌群的失調、異位，降低有益菌對腫瘤的抑制作用，促進腫瘤微環境的形成，為腫瘤發展提供便利[17]。

免疫編輯理論是對腫瘤與免疫系統關系的闡述，包括免疫清除、免疫均衡、免疫逃逸三個階段。正氣不足是免疫抑制的關鍵，與免疫逃逸的發生密切相關，可以通過干預免疫系統而間接發揮抗腫瘤作用[18]。有學者認為脾虛正氣不足導致的免疫功能下降是惡性腫瘤發生的基礎[19]。研究發現，脾虛證胃腸、肝等多種腫瘤的動物模型具有免疫水平下調、細胞毒性T淋巴細胞活性降低等特征。閆蘊孜等人在對96例結直腸癌患者基于脾虛量表的免疫功能、腸道菌群相關性研究中發現，脾虛會導致結直腸癌患者的TB淋巴細胞亞群分布異常、免疫功能下降、腸道菌群組成和豐度變化進而促進結直腸癌發展[20]。陳澤雄等人則發現脾虛型肝癌大鼠胸腺及肝組織中的T細胞受體β鏈超變區第3互補決定區（TCRVβCDR3）的異常影響了肝癌的免疫識別功能[21]。T細胞作為腫瘤免疫反應平衡調控的關鍵，被認為是人體正氣的重要組成部分，正虛T細胞功能障礙，會導致腫瘤細胞發生免疫逃逸，促進腫瘤細胞增殖、轉移[22]。

扶正培本類中藥防治腫瘤的現代醫學研究進展

扶正培本是正氣虧虛衍生下的疾病防治準則，也是腫瘤防治的基本大法。扶正培本類中藥復方、單體在腫瘤防治中發揮著重要作用，現代醫學研究的深入更加肯定其在腫瘤防治中的臨床應用價值。

1 中藥復方

1.1 溫腎健脾類 溫腎健脾湯以四君子湯為基礎健脾益氣，再加女貞子、肉蓯蓉、枸杞子、杜仲、菟絲子、干姜等溫補腎陽，全方共奏溫腎健脾之功。楊晨等人在觀察溫腎健脾湯聯合化療對結直腸癌患者術后免疫功能影響的臨床實驗中發現，溫腎健脾湯聯合化療可以很好的提高結直腸癌術后患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值，改善患者免疫能力，從而降低治療不良反應的發生率[23]。同樣具有溫腎健脾作用的健脾溫腎方也可以通過提高惡性腫瘤相關腹水患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平而增強機體免疫功能，間接發揮抗腫瘤活性[24]。另外，由熟地、肉桂、鹿角膠、姜炭、麻黃、芥子、甘草、柴胡等組成的溫陽中藥復方可以降低腫瘤細胞MMP-2的表達，上調TIMP-2的表達從而調節細胞外基質平衡來達到抗腫瘤侵襲轉移的作用[25]。

1.2 健脾益氣養血類 六君子湯是健脾益氣的經典基礎方，研究發現六君子湯聯合化療可以顯著提高晚期非小細胞肺癌患者CD4+、CD8+水平，從而調節免疫，下調患者血清CEA、CA199水平[26]。芪甲扶正方也可以有效提高外周血CD4+比例、CD4+/CD8+比值、IFN-γ水平等，并可以增加腫瘤微環境中CD8+的浸潤，從而多靶點調節腫瘤微環境，發揮抗腫瘤作用[27]。而具有同樣功效的中成藥芪連扶正膠囊可以下調炎癥因子水平而抑制上皮間質轉化，從而抑制肺癌轉移[28]。八珍湯是益氣養血的基礎方，白璐等人發現八珍湯可以穩定胃癌新輔助化療患者的白細胞、體質量，改善患者營養狀態，同時維護患者免疫平衡，從而提高新輔助治療療效[29]。李偉良在對健脾化痰方干預結直腸癌肝轉移的臨床療效及機制研究中發現，健脾化痰方可以改善肝轉移瘤中的低氧、酸性環境進而抑制腫瘤血管生成，在抑制肝轉移中發揮作用[30]。

1.3 益氣養陰類 參麥注射液由生脈散衍生而來，具有益氣養陰的功效，臨床應用廣泛。楊從影等人利用網絡藥理研究方法發現，參麥注射液可以通過抑制腫瘤細胞增殖浸潤、抑制腫瘤血管生成、調節免疫功能等多途徑參與腫瘤治療[31]。陳雨詩通過實驗發現，參麥注射液可以通過干預癌細胞線粒體動力學而促進線粒體凋亡，以此來減緩化療藥物耐藥[32]。同樣具有益氣養陰功效的補肺消積顆粒是治療肺癌的經驗效方，應杉通過實驗研究發現其可以降低氣陰兩虛證肺癌裸鼠的IL-1β、IL-18、NLRP3炎癥小體的表達而抑制腫瘤生長[33]。

2 中藥單體

2.1 補氣養血 黃芪具有抗病毒、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理作用，其主要活性成分黃芪多糖、黃芪甲苷、黃芪總酮等也可以多途徑參與腫瘤治療。研究發現，黃芪多糖可以通過增強腫瘤細胞自噬活性而增加腫瘤對化療的敏感性，也可以通過調控IL-6R、TNFR水平來減弱炎性微環境誘導骨髓間充質干細胞向腫瘤相關成纖維細胞分化的作用，從而維護腫瘤相關基因表達的相對穩定性[34-35]。黃芪甲苷可以促進巨噬細胞磷酸化、誘導巨噬細胞向M1型巨噬細胞發生極化從而啟動巨噬細胞相關的抗腫瘤免疫應答[36]。黃芪總酮可以抑制促炎因子釋放介導的信號通路而抑制腫瘤生長[37]

人參皂苷Rg3是人參抗腫瘤的主要活性成分之一，可以多途徑的在腫瘤的防治以及輔助治療中發揮重要作用。實驗研究表明[38-39]，它可以通過調控Wnt/β聯蛋白通路抑制腫瘤新生血管的形成，也可以顯著降低程序性死亡受體1（PD-L1）的水平，減弱PD-L1對T淋巴細胞的抑制作用，從而解除腫瘤微環境中的免疫抑制狀態。人參皂苷Rg2也是人參的重要活性物質之一，同樣可以參與腫瘤治療。孫小單等人發現，它可以通過調控線粒體凋亡蛋白及關鍵酶的表達抑制腫瘤糖酵解產能，下調腫瘤細胞產生的乳酸量改善酸性環境，從而抑制腫瘤細胞增殖[40]。

白術內酯Ⅰ、Ⅱ是從中藥白術中提取的活性物質，趙晶晶等發現白術內酯I可以時間相關性的抑制卵巢癌細胞免疫檢查點蛋白PD-L1活性，干擾腫瘤細胞免疫逃逸；袁夢云等人通過實驗發現白術內酯Ⅱ可以通過干預腫瘤相關信號通路而誘導巨噬細胞向M1型巨噬細胞極化，從而抑制胃癌細胞增殖、轉移[41-42]。白術多糖也是白術的活性成分之一，它可以顯著調節機體免疫功能，馮子芳等開展的白術多糖抑制小鼠結直腸癌移植瘤的機制探討實驗中發現，它可以顯著激活小鼠結直腸癌移植瘤組織中的樹突狀細胞和巨噬細胞，增加CD4+及CD8+細胞活性及其分泌IFN-γ的能力，進而促進T細胞活化，提高免疫能力而抑制腫瘤生長[43]。

當歸及其有效成分能夠靶向腫瘤微環境，通過增強機體免疫能力而間接發揮抗腫瘤作用。當歸多糖可以抑制炎性微環境中的骨髓間充質干細胞的腫瘤趨向性改變[44]；席作武等人開展的NK細胞聯合當歸多糖對殺傷結腸癌細胞的體外實驗表明，當歸多糖可以促進NK細胞分泌炎性因子，增強其對腫瘤細胞的殺傷作用[45]。

靈芝具有益氣養血的功效，它可以減少調節性T細胞腫瘤組織浸潤以及細胞因子釋放從而解除免疫抑制、免疫逃逸，在腫瘤治療中發揮作用[46]。靈芝活性物質靈芝多糖也可以抑制免疫逃逸、增強T淋巴細胞腫瘤組織浸潤而抑制腫瘤細胞生長[47]。靈芝三萜可以通過調控T淋巴細胞亞群分化，增強機體免疫力而間接抗腫瘤，還可以增加腫瘤細胞內活性氧聚集和鈣超載而干預信號通路、啟動線粒體凋亡，抑制腫瘤細胞增殖并促進其凋亡[48]。

2.2 益陰溫陽 淫羊藿及其活性成分具有明顯的抗腫瘤活性。研究發現，淫羊藿可以明顯提高腫瘤惡病質肌肉減少癥患者的進食量、體卡量、瘦體組織等，在腫瘤惡病質的治療中發揮價值[49]；其活性成分淫羊藿素、淫羊藿苷可以誘導腫瘤細胞凋亡、調節腫瘤細胞周期、抑制腫瘤血管生成、干預腫瘤相關信號通路等在多種惡性腫瘤中發揮作用。例如，淫羊藿苷可抑制人肝癌HepG2細胞增殖，并通過干預其線粒體凋亡途徑來誘導人肝癌HepG2細胞凋亡[50]；淫羊藿素可以通過抑制Akt/m TOR信號通路相關蛋白表達而影響癌細胞糖酵解供能，阻滯癌細胞發育周期，進而抑制癌細胞增殖[51]。

黃精是氣陰雙補的常用中藥，具有很好的抗腫瘤應用前景。侯亞琴通過實驗證明，黃精可以通過抑制AMPK/PDH信號通路影響M2巨噬細胞線粒體能量代謝，誘導其向具有抗腫瘤作用的M1型轉化來參與腫瘤治療[52]。黃精有效成分黃精多糖可以抑制TLR4/NF-κB信號通路激活，促進免疫因子激活來抑制腫瘤生長[53]。

枸杞是臨床常用滋補肝腎、平補陰陽的中藥。現代研究發現其具有很好的抗腫瘤活性。韓何丹等研究發現，枸杞多糖通過調節細胞凋亡相關蛋白表達而增加化療藥物對腫瘤細胞的敏感性[54]。李曉鯤等人發現枸杞多糖可激活Keap1/Nrf2通路和增強機體免疫力，由此而增強抗腫瘤療效并降低不良反應發生率[55]。

女貞子功能平補肝腎，其化學成分多樣，具有護肝、免疫調節、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理作用。夏文彬發現，女貞子及其復方制劑可以有效改善化療藥物引起的腎損傷[56]；孫陽等在女貞子活性物質齊墩果酸誘導肝癌細胞凋亡的實驗研究中發現，齊墩果酸可以通過調節B細胞淋巴瘤-2（Bcl-2）及其相關X蛋白基因表達，促進線粒體膜通透化、細胞色素C釋放而促進肝癌細胞凋亡[57]。

結 語

正確的認識腫瘤發生、轉移復發的關鍵病機，是中醫藥手段防治腫瘤的關鍵。正氣是人體內具有抗病、祛邪、調節、修復等作用的一類細微物質，各種原因引起的正氣虧虛是腫瘤發生發展、復發轉移的關鍵所在，且越來越多的資料證明正氣虧虛思想指導下的中醫腫瘤辨證論治可貫穿腫瘤防治的始終，在腫瘤預防、調治、改善愈后等過程中發揮重要作用。隨著研究的不斷深入，正氣虧虛與腫瘤微環境、免疫編輯、自噬等現代醫學概念的契合也不斷被揭示并可以干預相關因素參與腫瘤治療。但中醫藥臨床腫瘤防治仍缺乏大樣本客觀證據，且存在生物機制研究的局限性，尤其中藥復方因組方復雜、藥量不一等原因，開展的機制研究相對更少。未來繼續深入“正氣虧虛”基礎下的中醫藥治療腫瘤研究，可以促進中醫藥腫瘤靶向治療，也可以為中醫藥防治腫瘤提供臨床可行性依據。