靶向藥物所致口腔潰瘍的中西醫研究進展*

彭子真，戴玲玲

1 山東中醫藥大學 山東濟南 250014

2 煙臺市中醫醫院 山東煙臺 264001

分子靶向藥物具有定向、定位的優勢，能夠特異性的作用于致癌位點，抑制受體的表達或激酶的催化，能夠逆轉腫瘤細胞的分化能力或靶向抑制腫瘤血管生成，使腫瘤細胞特異性死亡，減少對其他正常組織的損傷[1]。隨著患者對生存質量要求的提高，社會對靶向藥物相關不良反應的關注度日益增加。口腔是靶向藥物所致不良反應較常累及的部位，常見于雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑、表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑、腫瘤血管生成（VEGF）抑制劑等，其中mTOR抑制劑的發生率達30%～50%[2]。ALU主要表現為邊緣充血，中央灰色凹陷的圓形或橢圓形潰瘍面，常單發或多發于頰唇黏膜、舌外側、軟腭、口底等非角化的黏膜部位，同復發性阿弗他潰瘍相似，但無周期復發性，一般于用藥后的2周～2月出現。≥3級的口腔潰瘍會因劇烈疼痛降低患者的依從性，而且需要中斷靶向治療，甚至永久停止靶向治療，嚴重影響患者的生活質量和臨床治療效果[3]。針對靶向藥物所致疼痛、進食困難、營養不良、機體耐受差等問題，系統整理靶向藥物導致口腔潰瘍的機制，并對其相應的中西醫防治方法進行總結歸納，以期在臨床工作中為臨床醫師提供參考。

西醫研究

1 機制研究

1.1 與免疫抑制相關 第一，mTOR抑制劑能夠抑制T、B細胞的增殖，通過NF-κB轉錄因子上調促炎細胞因子的表達，干擾上皮細胞增殖，致使口腔黏膜出現損傷[3]。第二，鑒于mTOR抑制劑相關性口腔潰瘍的臨床表現與中性粒細胞減少患者的口腔病變有相似之處，中性粒細胞減少可能是口腔潰瘍發病的原因之一[4]。第三，EGFRIs誘導表皮角質形成細胞中趨化因子的表達，驅動皮膚炎癥、毛囊變性，損害抗菌肽和皮膚屏障蛋白的產生，降低皮膚對微生物的抵抗力，導致口腔潰瘍的形成[5]。

1.2 干擾表皮細胞增殖 第一，mTOR抑制劑能夠抑制細胞周期調控點蛋白的關鍵mRNA的轉錄和翻譯，使細胞周期在DNA合成前期停止，干擾了部分正常細胞的增殖和代謝，下調黏著斑激酶（FAK）信號通路的活性，抑制表皮細胞遷徙，導致潰瘍難以愈合[6]。第二，EGFRI可抑制角質細胞的EGFR，阻止下游信號傳導，同時干擾角質細胞正常生長、分化，破壞皮膚屏障結構，致黏膜破損[7]。第三，VEGF對內皮細胞增殖、遷移和血管構建起著重要作用，通過抑制VEGF信號通路，干擾正常內皮細胞生長發育，導致口腔潰瘍形成。

2 治療方法

ALU發生于用藥早期，很大可能是臨床獲益的一個重要標志，但發生率高，是影響患者依從性的主要原因之一，臨床上根據其發生的嚴重程度需進行藥物劑量調整或停止用藥。有研究表明預防性專業口腔保健（POHC）能夠在治療過程中降低口腔黏膜炎的發生風險[8]，因此，治療期間應對患者進行口腔健康教育，養成良好的口腔衛生習慣，早期預防和規范化治療可提高患者的依從性，避免患者因不良反應減量停藥而影響療效。

2.1 抗炎治療 抗炎治療是直接有效的治療方法，最常用的藥物是糖皮質激素，有研究表明預防性使用地塞米松漱口水能夠減少依維莫司相關性口腔潰瘍的發生率，降低潰瘍的嚴重程度[9]。曲安奈德軟膏對比西瓜霜噴劑能夠降低血清白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平和齦溝液中前列腺素 E2（PGE2）、白介素 -8（IL-8）細胞因子的表達，減稍疼痛時間和愈合時間[10]。另外，外用非類固醇抗炎藥物氨來呫諾糊劑能縮短潰瘍病程，減輕疼痛，總有效率達95.0%[11]。

2.2 鎮痛治療 局部使用利多卡因凝膠能夠緩解疼痛，改善生活質量，配合維生素E可改善血清炎性因子，且不良反應低，治療效果顯著[12]。馮惠霞等人使用芬太尼透皮貼治療放化療所致口腔黏膜炎出現的中重度疼痛，可減輕疼痛，改善患者生活質量，配合護理措施可提高止痛效果[13]。

2.3 抗感染治療 感染是口腔潰瘍常見并發癥之一，尤其在白細胞計數較低時，念珠菌、曲霉菌的感染風險增加，且有繼發菌血癥的風險，因此控制感染是治療的重要部分。常見的口腔真菌感染對兩性霉素B的敏感率為100%，可針對性選用兩性霉素B治療真菌感染[14]。預防細菌感染可用新唑漱口液或制霉菌素片聯合碳酸氫鈉溶液。

2.4 細胞因子治療 目前用于臨床的細胞生長因子可通過作用于中性粒細胞發揮緩解疼痛、修復黏膜的作用。重組人表皮生長因子聯合曲安奈德+利多卡因能夠促進潰瘍面的愈合，減輕疼痛，且不增加不良反應[15]。重組人粒細胞刺激因子（rhGSF）能夠保護口腔和咽部的上皮細胞，降低黏膜炎癥程度，聯合rhEGF可降低口腔pH值和疼痛程度，王知剛和張波[16]將化療所致口腔黏膜炎患者94例隨機分為研究組和對照組，研究組予以重組人表皮生長因子外用溶液聯合重組人粒細胞刺激因子治療，結果顯示研究組的VAS評分、口腔pH和血清乏氧誘導因子-1α均低于對照組，臨床療效達95.74%。

2.5 其他治療 張莉[17]將108例復發性口腔潰瘍患者隨機分為觀察組和對照組，對比甘草鋅顆粒聯合溶菌酶腸溶片和單純甘草鋅顆粒，結果顯示聯合治療1個月后，血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-4、IL-6明顯低于治療前，能有效減輕炎癥反應。孫穎光、岳圓圓等[18]檢索了多個網絡數據庫中使用康復新液治療復發性口腔潰瘍患者的臨床研究，共納入了17項研究進行meta分析，結果顯示康復新液治療組在潰瘍愈合時間、VAS疼痛評分、復發率以及總有效率方面均優于對照組，差異有統計學意義。康復新液外敷配合西咪替丁口服治療復發性口腔潰瘍可減輕疼痛，促進瘡口愈合[19]。王霞琴等[20]研究表明，半導體激光治療后，疼痛評分顯著降低，復發率僅為4.65%，遠低于對照組的32.35%，總體治療效果好。黃麗麗、涂莉等人[21]采用口服益生菌或益生菌促生長物質制成的微生態制劑，聯合冰凍生理鹽水漱口治療復發性口腔潰瘍，能夠降低口腔黏膜分度，縮小潰瘍直徑，有效促進口腔黏膜的修復，并減少復發率。

中醫研究

1 中醫認識

口腔潰瘍屬祖國醫學“口瘡”“口糜”“瘡瘍”范疇，口瘡病名首見于《黃帝內經》。《靈樞·脈經》中記載“手少陰心經之別系舌本，脾足太陰之脈……連舌本、散舌下”“足陽明胃經循頰絡齒齦”“腎經挾舌本”，皆說明了口舌通過經絡表屬與臟腑相通。心脾胃腎等臟腑功能失調、陰陽氣血失和皆可發病于口舌[22]。

中醫各家對口腔潰瘍的病因病機的認識百花齊放。薛雪的《口齒類要》中記載的“口瘡上焦實熱……下焦虛火，各經傳變所致”，《諸病源候論》曰：“脾臟有熱，沖于上焦，故口生瘡也”，《外臺秘要》亦云：“口瘡者，心脾有熱，氣沖上焦”，皆認為口瘡屬火熱之證，乃心脾積熱所致[23]。于志強[24]認為口腔潰瘍乃“火”所致，分為實火和虛火。因情志不暢、嗜食肥甘厚膩，心火、脾熱及肝火等實火熏灼口舌；素體陰虛或久病氣血陰陽失調所致的虛火上泛口舌，生成口瘡。董偉等[25]提出口腔潰瘍多發于濕熱體質，因濕熱之邪阻滯氣機，升降失常，以致陽氣怫郁，郁極化火，火攻口舌，故而發病，治療上根據“火郁發之”的中醫藥法提出“清利透散”的制方原則，體現了劉完素的“辛苦寒法”的制方法度。《素問》中有四時六淫可致口瘡之說：“少陽之復，大熱將至，火氣內發，上為口糜”，另有飲食勞倦、七情內傷等侵襲而內生蘊熱誘發[26]，生成口瘡。

林勝友[27]認為腫瘤產生因于先天不足，靶向藥物更加傷及脾胃，升降失常，飲食不和，陰火由生，或脾胃虛弱，或虛火上炎，治療應甘溫補中以治本，清瀉陰火以指標，升發陽氣以固本。國醫大師李士懋[28]認為口腔潰瘍發生的一個重要病機是臟腑的氣血陰陽受損，久則腎陽虛衰，故治療應以溫腎壯陽為主。寇秘榔[29]認為口腔潰瘍遷延難愈是由于脾胃虛弱，失于升降，痰濕瘀滯，郁而化熱，故治療應健脾祛濕、解郁清熱、補助正氣。

李佃貴教授[30]認為濁毒既是致病因素，亦是病理產物；既可外感毒邪，亦可內生毒蘊，據其病程、病位分為四種證型。積熱久蘊結為濁毒，循經上炎，熱盛肉腐，發為口瘡；濁毒阻于經絡，氣機不暢，郁熱于內，陽氣不得流通，四肢厥冷；濁毒困于中焦，阻滯氣機，心脾積熱，上炎口舌，發為口瘡；濁毒久蘊，病情纏綿，日久不愈，肝腎虧損，虛火上炎于口。

基于各家學說，可將口腔潰瘍的發病歸于“火”與“虛”的共同作用。腫瘤患者正氣虧虛，臟腑功能失調。脾虛運化無力，腎虛氣化失常，津液凝滯遲停，生成痰濕水濁，積而成瘀化熱，上呈煎蒸口舌，從而失潤生成口瘡。靶向藥物作為“藥毒”，其性火熱，直中脾胃，加之飲食、勞逸、情志等刺激導致火熱漸盛，上循熏蒸口舌，每遇外感風熱、火毒、濕濁等，熱之邪與濕濁搏結，蘊蒸不化，羈滯膠著，氣發于脈，與津液相搏于脾經，通氣于口而生瘡，常濕爛有汁。口瘡服涼藥不愈者，因中焦土虛，且不能食，胃虛谷少，則所勝者腎水之氣逆而乘之，反為寒中，脾胃虛衰之火 沖上無制，發為口瘡。

2 中醫治療

2.1 內治法

2.1.1 清熱解毒法 用于熱毒熾盛證的口腔潰瘍，使火毒實熱之邪自去，口舌得以清潤，瘡瘍得以自斂。鄭蕾[31]通過小鼠研究表明，中藥湯劑益氣養陰生肌通過調節蛋白水平，降低炎癥因子含量，促進潰瘍愈合。王薇[32]研究表明，對于復發性口腔潰瘍患者，口服清熱瀉火方的治療組在局部療效和總療效均優于對照組，有效降低口腔潰瘍的復發。

2.1.2 滋陰降火法 用于陰虛火旺證的口腔潰瘍，瀉其濁，存其清，水火既濟，生意存焉，故瘡瘍可斂。王一萍[33]研究發現，復發性口腔潰瘍患者通過口服滋陰降火愈瘍湯治療，結果顯示治療組較對照組更有效促進口腔潰瘍創面愈合，減少復發。章晟[34]選取陰虛火旺的復發性口腔潰瘍患者給予滋陰清熱飲聯合康復新液，有效降低唾液EGF和血清TNF-α水平，總有效率達97.9%，治療效果明顯。

2.1.3 清熱利濕法 用于濕熱壅盛證的口腔潰瘍，分利濕熱，濕去熱孤，暢達三焦氣機，濕化熱清，瘡病得愈。林思松[35]研究顯示，碘甘油外涂+口服維生素B2聯合自擬清熱化濕方治療復發性口腔潰瘍，平均潰瘍期短，疼痛指數低，總有效率高達93.33%。王忠武[36]選擇口服清熱化濕、養陰生肌的中藥復方治療復發性口腔潰瘍，對比西藥治療能夠有效改善患者的不適癥狀，延長潰瘍發作間歇時間，總有效率為90.91%。

2.1.4 補中溫陽法 用于脾腎虛寒，陰火上炎證的口腔潰瘍，補腎陽、升清陽，以瀉濁陰，三焦升降調暢，瘡瘍即愈。高峻鷹等[37]通過對復發性口腔潰瘍小鼠灌胃理中湯加味發現，理中湯能夠減少口腔潰瘍數量、持續時間以及潰瘍面積，抑制NF-κB信號通路的表達，減輕黏膜的損傷，促進口腔黏膜的修復。

2.1.5 健脾祛濕法 用于脾胃虛弱、痰濕瘀結證的口腔潰瘍，以和為法，健脾助運，清氣上以濡養黏膜，濁陰降以通瀉痰濕。趙施艷[38]研究發現，痰濕型反復性口腔潰瘍在常規治療基礎上加服半夏厚樸湯加減，臨床總有效率達93.59%，降低VAS評分和血清CRP、EGF水平，有效緩解潰瘍的炎性反應和疼痛，降低復發率。

2.2 外治法

2.2.1 含漱法 彭昭文[39]給予靶向治療后陰虛熱毒證的口腔黏膜炎患者清熱涼血、滋陰斂瘡的加味地榆散，結果顯示，加味地榆散能改善口腔黏膜炎的癥狀，降低中醫癥狀評分，改善生活質量。鐘淑紅[40]予腫瘤化療后出現口腔潰瘍的患者生津飲含漱液，有效率達93.33%，能夠有效減輕口腔潰瘍疼痛、口干等不適，減少患者的痛苦。

2.2.2 散劑 李代慶[41]采用云南白藥膠囊加用口腔潰瘍散治療復發性口腔潰瘍，總有效率達97.78%，且炎癥因子TNF、IL-6的水平降低，治療效果顯著。張瑞海等[42]將62例復發性口腔潰瘍患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組采用了硼石口瘡粉局部撒布于潰瘍創面，能夠消腫止痛、解毒斂瘡，總有效率達90.63%，有效減輕疼痛，降低復發率。

2.2.3 膜劑 葉倩倩[43]將生石膏、燈芯草炭等中藥制成膜劑，貼于瘡口，能夠瀉火解毒，止痛斂瘡，總有效率達95%。肖薇[44]等通過醋酸燒灼法建立大鼠口腔模型，予以鵝口散膜劑治療，結果顯示給藥3、5天后口腔潰瘍直徑縮小，潰瘍愈合時間縮短，有效促進潰瘍愈合。

2.2.4 貼敷治療 馬貴廷等[45]使用復方吳茱萸藥粉外敷于臍部治療復發性口腔潰瘍，對比冰硼散外敷，具有清熱解毒、斂瘡生肌的功效，可抗菌消炎，改善微循環，提高機體免疫力，促進創面愈合。

2.2.5 針灸治療 周萍[46]將口腔潰瘍患者隨機分為西藥組和針藥組，針藥組的患者口服滋陰清熱、解毒止痛中藥方配合針灸照海、通里、神闕、足三里、太溪，隨證加減，結果顯示針藥組的總有效率90%，且近期療效和遠期療效均優于西藥組。楊梅、陳欣等[47]將66例復發性口腔潰瘍患者隨機分為麥粒灸組和西藥組（各33例），麥粒灸組在潰瘍發作期和恢復期分別取穴行麥粒灸，結果顯示在二、三、六次治療后癥狀評分顯著低于西藥組（P≤0.001），在四次治療后中醫脾腎陽虛證候評分低于西藥組（P＜0.001），能快速有效改善患者生活質量。

2.2.6 穴位注射治療 王甜甜[48]對心脾積熱的口腔潰瘍患者予穴位注射雙黃連注射液配合火針點刺潰瘍面治療，火針通過高溫刺激病灶，可以促進血液循環，加快炎癥吸收，提高臨床療效，有效率達94.44%。

總結與展望

口腔潰瘍是靶向治療常見的不良反應，在“治未病”理論的指導下，早預防、早發現、早診斷、早治療，通過中西醫全程化管理，可以有效減少ALU發生率，減輕毒性分級，從而提高患者生活質量和耐受程度，幫助患者獲得更有效的治療，以獲得更長生存期。現代醫學治療方法有限，以對癥治療為主，副作用大，引起胃腸道反應以及肝腎毒性。而中醫藥治療從整體出發，針對口腔潰瘍個體化辨證，理法方藥統一，辨證施治，采用口服、含漱、針灸、穴位貼敷等多種治療方法，表現出很大優勢。但中醫治療ALU仍有許多不足之處，包括針對靶向治療所致口腔潰瘍的中醫證型和治療缺乏統一的標準、自擬方的安全性和普適性的臨床研究尚有空白等，因此總結眾醫家經驗，優化治療方案，發揮中醫藥減毒增效優勢，需要臨床醫師通過大量臨床實踐去探索。