陳志剛教授基于“腦氣-腦髓-腦神”一體論論治皮質基底節變性*

王 垚，李楠楠，任 珊，陳 路，康盛華，冉維正，張新寧，趙 迪，陳志剛

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078；3.中國人民解放軍總醫院，北京 100039）

皮質基底節變性（corticobasal degeneration,CBD）是一種病理上存在皮質及黑質神經元丟失，且皮質、基底節區及腦干的神經元和膠質細胞中存在廣泛分布的過度磷酸化tau蛋白沉積的疾病。該病特征性標志為主要集中于前額葉和運動前區的星形細胞斑[1]。CBD多為散發，常無家族史，起病隱匿，臨床上常見非對稱性肌強直、運動遲緩、震顫、肌張力障礙、肌陣攣、失用、異己肢現象、皮層感覺障礙、認知障礙和精神癥狀等[2-3]。目前西醫治療以對癥治療為主[4-6]，但是大多數治療方案缺乏大規模臨床隨機對照試驗證據，且療效有限。中醫治療本病具有多靶點的特點，有一定優勢。

陳志剛教授師承王永炎院士，國家中醫藥管理局十五、十一五、十二五腦病重點專科負責人。陳志剛教授致力于中樞神經系統疾病的診治研究，對于CBD有獨特的見解，并且基于自擬的“腦氣-腦髓-腦神”理論[7]提出了CBD的病機特點，臨床上以此為治療指導，療效顯著。筆者長期臨床跟診學習，現將其對該病病因病機的認識與論治等方面的經驗總結如下。

1 腦氣-腦髓-腦神一體論的概念

陳志剛教授結合多年的臨床經驗，提出了腦氣-腦髓-腦神一體論的辨證體系。氣是生命的基本物質，也是生命的動力。腦氣是中醫“腦”的基本物質，也是腦發揮生理功能的動力。腦氣對于腦的生理活動具有激發和推動的作用。腦氣旺則腦的生理活動能力強盛；腦氣衰則生理活動能力衰弱，無法發揮腦主感覺、運動及腦主神明等生理作用。腦氣是腦的功能基礎，而腦髓是腦的結構基礎。腦髓位于顱腔之中，灌注于脊髓。髓由精所化生，具有養骨充腦的作用，即五谷精微化生精氣充養大腦的通路。若腦髓完整完備，則腦氣可以在腦中正常循環輸布，滋養大腦；若腦髓不通或壅阻，則易導致氣血逆亂，經絡不利，進而影響腦主感覺、運動的功能。腦神則是指人的思維、意識、情感等精神活動。腦神功能健全意味著良好的精神、完整的思維意識及平穩的情緒。中醫腦病學中多數疾病都會涉及腦氣、腦髓、腦神3個維度。因而臨床診療可以從腦氣、腦髓、腦神的關系加以闡釋討論。

2 腦氣、腦髓、腦神的關系

腦氣、腦髓、腦神三者并存而又相互影響。腦氣是腦的功能基礎，腦髓是腦的結構基礎，腦神是腦中精神、意識、思維的集合。腦氣是維持腦活動的根本。大腦調控人思維及運動的功能都有賴于腦氣的推動作用。大腦中血液的循環運行，津液的輸布和代謝都依賴腦氣的激發和推動。而血液和津液代謝借助腦髓結構以充養全腦。腦氣虛，推動作用減弱，津液流通遲緩，會導致血瘀、痰濁的生成。此外，腦氣也具有營養腦髓的功能。《靈樞·口問》云：“故上氣不足，腦為之不滿”，故腦氣不足，會引起腦髓失充，進而影響腦的生理功能。腦髓具有結構屬性，是腦氣乃至氣血精微流行的通路。若腦髓失養，經絡不通，則痰濕濁毒壅阻于腦髓。腦氣具有激發的作用，可以激發人的思維意志。腦神也可通過腦髓起到聯絡四肢關節的作用。腦神功能障礙，對腦髓的支配下降，會出現肢體僵硬、屈伸不利等癥狀。而腦髓的結構完整，也是腦神發揮生理作用的基礎。唐容川云：“人之才智，均出于腦髓”，也從側面闡明了人的才智有賴于腦髓的結構完整。

3 基于腦氣-腦髓-腦神理論理解CBD病機

CBD是一種累及運動系統及非運動系統的神經變性疾病，其存在肌強直、運動遲緩、震顫、姿勢步態障礙、肌張力障礙及肌陣攣等運動癥狀[8]，并存在失用、異己肢現象、皮質感覺障礙、認知障礙、行為障礙及失語等非運動癥狀[9]。根據其臨床表現，本病在中醫學中屬“顫證”“癡呆”等范疇。病機多為腦氣紊亂、毒損腦髓、神機失用。

3.1 腦氣不足，毒邪內生 腦氣的正常運行是腦功能健全的基礎，其具有營養的功能及推動氣血運行的功能。腦氣不足，則無以榮養大腦，致使大腦無法發揮正常的功能，進而出現運動遲緩、肌強直、步態障礙、肌張力障礙等運動癥狀。此外，正如明代醫家汪昂所言：“人之記性皆在腦中”，腦也主管精神思維活動。隨著腦生理功能減退，患者會逐漸出現失用、皮質感覺障礙、認知障礙和行為障礙等精神心理癥狀。現代醫學認為CBD的病理表現主要為皮質及黑質神經元丟失，其可能的中醫病機即年老體虛，腦氣不足，無以滋養大腦，致使神經元丟失。此外，在CBD的病理過程中皮質、基底節區及腦干的神經元和膠質細胞中存在廣泛分布的過度磷酸化tau蛋白沉積。氣行則血行，若腦氣虛，推動能力減弱，則血流遲緩，導致血瘀；津液輸布不利，則化生為痰；痰邪、瘀血亢盛，則形成毒邪，侵擾大腦。《素問·評熱病論篇》言：“邪之所湊，其氣必虛。”腦氣本身具有防御的功能，可以在腦中防御外邪的侵入，也可以祛除腦中邪氣。然而，tau蛋白的異常沉積也是一種特殊的毒邪，其存在于腦中，也意味著腦氣的抗邪能力下降。

3.2 毒邪擾亂腦髓 腦氣不足，邪氣留滯于腦髓之間，蘊久成毒。毒邪又常與痰濁、瘀血裹挾為患，形成毒損腦髓的病機。《靈樞·海論》云：“髓海有余，則輕勁多力，自過其度；髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥。”隨著毒邪侵擾，腦髓的功能遭到破壞，不能有效地連接各結構發揮其功能。同時，毒邪具有流竄的特性，其積聚于腦中，會導致精神紊亂，進而出現失用、感覺障礙、主觀記憶力障礙等表現。腦髓充于骨。《張氏醫通·顫振》言：“骨者髓之府，不能久立，行則振搖，骨將憊矣。”若腦髓衰憊，筋骨失養，可見肢體屈伸不利、震顫、振搖等癥狀。隨著現代醫學的發展，多數學者將毒性蛋白、致病微生物等視為一種特殊的毒邪[10]。現代醫學研究認為大腦中的運動皮層與基底節的良好連結是其支配脊髓前角運動功能的生理基礎。在病理層面上，CBD中的tau蛋白異常沉積集中在大腦皮質及基底節區域，進而影響各功能區域之間的連結功能[11]。中醫學認為tau蛋白的異常沉積作為一種特殊的毒邪，影響了腦髓的結構，使腦髓與各臟腑經絡的連接功能減弱，進而出現臨床癥狀。

3.3 毒邪侵擾，神機失用 腦氣是滋養大腦的基本，而腦髓是大腦的結構基礎。腦神是人體思維、意識、情感等精神活動的主宰。腦氣不足，滋養大腦的能力減弱，則髓減腦消。腦氣的推動能力減弱，則正常輸布的氣血津液可凝聚成毒；腦氣的防衛功能減弱，則清除毒邪的能力減弱。現代醫學研究認為tau蛋白的異常沉積會破壞血腦屏障[12]，而血腦屏障在生理功能上能限制病原體通過，同時也具有允許小分子物質被動擴散的功能，且對于一些對神經功能有意義的營養物質也具有主動運輸的作用[13]。其與腦氣的防御、推動等作用有類似的意義。近年的研究也證實了血腦屏障的破壞與認知下降存在相關性[14]。此外，毒邪深伏于腦髓也會引起腦中各結構的功能障礙，進而引起認知、精神的異常。

4 腦氣-腦髓-腦神一體論在CBD治療中的應用

CBD主要累及大腦皮質及基底節區域，病理改變以神經元和膠質細胞中存在廣泛分布的過度磷酸化tau蛋白沉積為主要特征性表現。腦氣作為一種推動氣血津液流動及衛外祛邪的功能概念，與現代醫學中的血腦屏障概念有異曲同工之妙。元氣不足則腦氣不足，難以清除沉積的毒邪，故治療應當以補益元氣為本。此外，該病也存在腦髓不通的病機。腦氣不足，虛氣留滯則引起邪氣潛伏于腦髓，致使毒損腦絡、筋脈不利，進而出現精神障礙、認知下降、運動障礙等表現。因而治療上也應該兼顧祛毒通絡。臨證治療常按照腦氣、腦髓、腦神3個不同維度治療。CBD常存在腦氣不足、腦氣紊亂，因而陳志剛教授常用人參、黃芪、黨參等補益脾腎元氣，增強腦氣滋養和推動氣血流動的功能。此外，陳志剛教授也常用熟地黃、山萸肉、巴戟天、鎖陽等補腎填精益髓，鹿角、龜甲等血肉有情之品益氣填精，石菖蒲、遠志等化痰開竅醒神，以及靈芝、茯神等安神定志。研究顯示人參具有增強學習、記憶功能的作用[15]；人參-石菖蒲藥對可以益心安神、化痰開竅，具有抗β淀粉樣蛋白沉積、抗中樞膽堿能神經功能損傷的作用[16]；山茱萸可以降低阿爾茨海默病小鼠tau蛋白的過度磷酸化，減輕神經毒性[17]；靈芝中的神經多糖具有神經保護作用，對于神經退行性疾病有良好的治療作用[18]。

5 驗案舉隅

患者，男，65歲，因“右上肢肌強直伴靜止性震顫5年”于2022年3月1日就診。患者5年前無明顯誘因出現右上肢肌強直、運動遲緩伴靜止性震顫、姿勢性震顫，未予重視，此后逐漸出現姿勢不穩、步態障礙，偶有跌倒，右上肢取物時出現肌張力障礙。患者未行系統診療，2018年逐漸出現失用癥狀，表現為不能按照指令完成復雜動作。2018年患者逐漸出現非流利性失語，記憶力下降，定向力下降。納眠可，二便調，否認直立癥狀。患者遂于外院就診，經相關輔助檢查診斷為皮質基底節綜合征。予多巴絲肼等抗帕金森類藥物口服治療后，患者運動遲緩、肌強直及步態障礙均未見明顯好轉。2018年患者多次于外院就診，考慮皮質基底節變性，并調整抗帕金森藥物方案，均未見明顯好轉。就診時患者抗帕金森方案為多巴絲肼[（0.25 g/片），每次3/4片，3次/d]及普拉克索片[3次/d，早：0.25 g，午：0.5 g，晚：0.5 g]口服。刻下癥見：神志不清，精神差，記憶力下降，失定向，非流利性失語，右手靜止性震顫、姿勢性震顫，失用，步態障礙，二便無異常。舌淡暗，苔薄黃，脈弦細。患者否認其他神經系統疾病、代謝性疾病病史；家族史：患者父親癡呆病史，具體不詳。個人史：否認大量吸煙及飲酒史，患者辦公室工作，否認特殊暴露史。查體：右上肢及雙下肢肌張力增高，患者走直線困難，反應慢，記憶力減退，失定向，失計算。病理征陰性，深淺感覺未見明顯異常。輔助檢查：外院PET-CT（2021-02-20）顯示注射示蹤劑60 min后行腦部顯像，見大腦形態如常，左頂葉、顳葉及枕葉皮層放射性攝取稀疏。皮層下各神經核團顯影，放射性分布欠對稱，左側殼核中部放射性低于對側。同機CT顯示大腦灰質溝回增寬加深，左側顯著，腦室略擴大，中線無移位，白質未見明顯低密度影。小腦顯影欠對稱。結論：左頂葉、顳葉及枕葉皮層葡萄糖代謝減低；左側殼核中部代謝減低。西醫診斷：皮質基底節變性。中醫診斷：顫證；辨證：腎虛髓虧，毒損腦絡證。治法以補腎益髓填充腦氣、解毒通絡復腦神為主。處方：鹿角片30 g，龜甲10 g，熟地黃12 g，巴戟天15 g，天麻18 g，白芍12 g，制何首烏10 g，肉蓯蓉30 g，枸杞子12 g，菟絲子15 g，刺五加30 g，靈芝15 g，石菖蒲15 g，遠志15 g，牡蠣30 g，珍珠粉0.6 g。予中藥顆粒劑28劑，1劑/d，溫開水沖服。

2診：2022年3月29日，家屬訴患者右上肢震顫、僵硬較前好轉，認知障礙，疲乏。前方加用黃芪20 g，山萸肉15 g以增強補腎氣益腦髓的作用，加用預知子6 g以增強補益腦神的作用。予中藥顆粒劑42劑，1劑/d，溫開水沖服。

3診：2022年5月17日，家屬訴患者步態障礙較前稍好轉，右手較前靈活，精神體力較前好轉，近期煩躁，右手震顫同前。在2診處方基礎上加紫石英5 g以鎮靜安神鎮顫，加黃連9 g以清心除煩。予中藥顆粒劑42劑，1劑/d，溫開水沖服。

2022年6月28日隨訪：家屬訴患者精神體力較前進一步好轉，認知水平較前好轉，肢體僵硬較前稍好轉，自覺行走較治療前輕松，情緒較前平穩。

按語：首診時患者存在腦氣紊亂，腦髓失充，故見精神差，認知下降；腦氣裹挾痰瘀等毒邪壅阻腦髓，故見肢體經絡不利；腦髓不足，官竅不利，故見言語不利；腦氣不足、腦髓失養，故而腦神紊亂，出現認知障礙。本患者屬于本虛標實，腦氣虧虛、腎虛髓減為本，毒邪侵擾為標。治療當腦氣、腦髓、腦神并重，故藥用鹿角片、龜甲、制何首烏、肉蓯蓉、熟地黃、巴戟天等益腎填精益髓，遠志、石菖蒲醒腦開竅，珍珠粉、牡蠣鎮靜安神。2診時患者震顫及僵硬好轉，考慮逆亂的腦氣漸漸得以平復，腦髓得以充養。然而患者仍然存在疲乏癥狀，考慮腦氣、腦髓虛頹已久，故加用黃芪補益腦氣，山萸肉補腎填髓；患者認知障礙仍未緩解，故加用預知子以補養腦神。3診時患者出現情緒波動，考慮患者腦神紊亂，故加紫石英以鎮心安神，黃連清心除煩。治療3個月余，患者腦氣得以充養，故體力較前好轉；腦髓得以滋養，故肢體活動好轉；腦神得以榮養，故認知好轉，情緒穩定。

現代醫學研究認為黃芪具有提高免疫功能及抗氧化應激的作用[19]，可以提升腦氣的保衛防御作用；山茱萸具有調節骨代謝的作用，可以促進成骨細胞的增殖與分化，維持骨髓的結構穩定；何首烏中的蒽醌類化合物可延緩動脈粥樣硬化斑塊形成[20]，達到維持腦髓結構穩定的作用；遠志中的遠志皂苷可以對抗β淀粉酶導致的神經細胞凋亡，降低神經細胞凋亡率，提高學習記憶能力[21]，促進腦神的恢復；珍珠粉具有一定程度抑制中樞神經系統的作用，能夠起到鎮靜安神的功效。患者治療3個月余，精神體力、認知水平較前好轉，提示臨床治療有效。基于腦氣-腦髓-腦神角度，CBD的治療應全面考慮，重視腦氣、腦髓、腦神變化，有的放矢，以達到內外權衡的目的。