詞語記憶量表對輕度認知功能障礙及阿爾茨海默病患者的臨床意義

趙坤英

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一種常見的神經退行性疾病，主要表現為記憶力減退、思維混亂和行為改變等，其復雜的發病機制至今尚未完全闡明。據預測，到2030 年，我國AD 的社會經濟負擔費用將達到5 074.9 億美元，而在全球范圍內，AD 的經濟負擔也在持續增加[1]。因此，對具有認知損害風險的患者進行早期診斷和干預，將有助于降低患者的社會和家庭負擔。然而，根據2021 年國際阿爾茨海默病協會（Alzheimer's Disease International，ADI）的報告，全球仍約有4 100 萬AD 患者尚未被確診。輕度認知功能障礙（Mild cognitive impairment，MCI）是一種可能發展為AD的疾病，每年有10%～15%的MCI 患者會進展為完全性癡呆[2]。早期的MCI 患者常表現出情景記憶受損[3]，這強調了有效的記憶評估工具對于MCI 和AD 早期診斷的重要性。

AD 的診斷和評估是一個復雜而關鍵的過程，其中迷你精神狀態檢查（Mini-mental state examination，MMSE）在臨床上被廣泛應用。MMSE是一個簡單、快速的神經心理學測試，可以評估患者的認知功能，包括注意力、記憶、語言、計算和空間定向等。然而，盡管MMSE 在診斷AD 方面具有一定的價值，但在診斷MCI 和輕度AD 時，其敏感性和特異性存在局限性。因此，尋找更有效的聯合診斷工具和方法，以提高MCI 和輕度AD 的診斷準確性，是目前臨床和科研工作的重要方向。

我們的研究團隊自主開發了詞語記憶量表[4]，其整體結構與聽覺詞語學習測試（RAVLT）[5]及AD評估量表[6]相似，但詞語記憶量表具有更小的記憶負荷和更短的測驗時間，更適合老年人群。初步研究已經表明，詞語記憶量表中的延遲回憶（Wd）及延遲再認（Wr）有助于MCI 的早期識別以及MCI 與輕度AD 的鑒別。因此，本研究旨在進一步探討詞語記憶量表在老年人群中的應用價值，并對其診斷效能進行評價，以期為MCI 和輕度AD 的早期診斷提供一種簡單有效的工具。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取370 例住院患者和門診患者作為研究對象，排除詞語記憶量表未完成者，共納入研究對象270 例，其中男260 例，女10 例，平均年齡80.18 歲。受教育程度：文盲11 例，小學30 例，中學及以上229 例。根據患者的認知功能，將患者分為3 組，正常組108 例，MCI 組105 例和輕度AD 組57 例。納入標準：有完整的基線資料、能較好地獨立完成詞語記憶量表、數據記錄完整者（包括病史、體格檢查、實驗室檢查及頭顱影像學檢查）。排除有嚴重聽力或視力減退、癲癇、較嚴重的精神疾病、腦外傷或腦部手術史、抑郁、甲狀腺功能減退和維生素B12缺乏者。該研究符合《赫爾辛基宣言要求》的規定，全部受試者均知情同意。

1.2 診斷標準輕度AD 診斷標準：符合美國神經病學、語言障礙、卒中和阿爾茨海默病及相關疾病學會的診斷標準[7]，臨床癡呆評定量表（Current discovery research，CDR）得分為1 分[8]。MCI 的診斷標準：主訴記憶障礙，且有知情者確認，癥狀持續時間超過6 個月；除記憶障礙外，其他認知功能相對完好或輕度受損；生活能力與社會功能無明顯受損；CDR 為0.5 分；記憶測查分值在年齡和教育匹配對照組的1.5 個標準差以下；無腦梗死灶或活動性腦血管病臨床證據；不符合老年癡呆的診斷標準[9]。正常組入組標準：患者自訴無明顯記憶障礙；CDR 得分0 分；日常生活能力正常。

1.3 研究方法由接受過神經心理學測驗訓練的5名神經內科醫生使用標準化調查用語進行評估，評定者之間一致性良好，Kappa 值均＞0.8。分別采用MMSE 及詞語記憶量表對受試者進行評估。MMSE量表包括：時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言與視空間7 個方面，共30 項題目，每項回答正確得1 分，回答錯誤或不知道評0 分，量表總分為0～30 分。詞語記憶量表的構成經過前期研究調整，包括聲音、上學、財產、形狀、天氣、游戲、服務、道理、消息、力量10 個詞語。檢查方式：按照規定的3 種順序呈現上述10 個詞語，共進行3 次測試，每次將卡片序列呈現于受試者，間隔1s，同時，要求受試者念出卡片上的詞，每次當10 張卡片呈現完畢后，讓受試者在1min 內盡量回憶，稱為即刻回憶；5min 后讓受試者在1min 內盡可能多地回憶該10 個詞語，稱為延遲回憶（Wd）；隨后將該10 個詞語與10 個新詞混合，讓受試者辨認原詞、新詞，稱為原詞再認（Wr）、新詞再認。答對1 詞得1 分，各項總分均為10 分。

1.4 統計學方法采用SPSS 25.0 統計軟件對數據進行處理和分析。分類變量采用卡方檢驗，連續變量采用秩和檢驗或方差分析。使用靈敏度和特異性來繪制ROC 曲線，用ROC 曲線下面積（AUC）評價詞語記憶量表Wd、Wr 得分在MCI、輕度AD 診斷中的應用價值。通過繪制校準度曲線對詞語記憶量表評估的認知障礙者的比例與患者的實際比例進行校準。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組MMSE、Wd 及Wr 評分比較與正常組比較，MCI 組和輕度AD 組的Wd、Wr 評分明顯較低（P＜0.0001）。正常組、MCI 組和輕度AD 組的MMSE 評分、詞語記憶量表的Wd 和Wr 得分之間存在顯著性差異（P＜0.0001），見表1。

表1 各組MMSE、Wd 及Wr 評分比較[M（P25，P75）]

2.2 ROC 曲線及最佳界值在MCI 組中，MMSE的AUC 值 為0.9596，Wd 和Wd+Wr 的AUC 值 分別為0.9374、0.9479，說明MMSE、Wd 與Wd+Wr 在預測MCI 方面表現相近，且差異均無統計學意義（P＞0.05）。輕度AD 組中，MMSE、Wd 和Wd+Wr 的AUC 值分別為0.9878、0.9673 和0.9779，說明MMSE、Wd 與Wd+Wr 在預測輕度AD 方面表現相近，且差異均無統計學意義（P ＞0.05），見表2，圖1、2。

圖1 Wd、Wd+Wr 及MMSE 預測MCI 的ROC 曲線圖

圖2 Wd、Wd+Wr 及MMSE 預測輕度AD 的ROC 曲線圖

表2 MCI 組與輕度AD 組AUC 值對比

MCI 組和輕度AD 組ROC 曲線界值：MCI 組MMSE、Wd 和Wr 的最佳界值分別為27 分、3 分和8 分。輕度AD 組MMSE、Wd、Wr 的最佳界值分別為26 分、3 分和7 分，見表3。

表3 各組MMSE 及Wd、Wd+Wr 得分的ROC 曲線界值的各項指標

2.3 MMSE、Wd 及Wd+Wr 對MCI 及輕度AD 診斷試驗的校準分析MCI 組和輕度AD 組的校準結果提示，MMSE、Wd 和Wd+Wr 得分的P均＞0.05，說明各組之間的評分校準度良好。見表4。

表4 組間校準比較

3 討論

面對中國人口老齡化的嚴峻挑戰，我們迫切需要開發一種適應于中國老年人群的情景記憶的檢查方法。然而，由于語言屬性、社會文化水平和文化背景的差異，傳統的評估情景記憶的認知測驗在中國人群中的應用比較困難。因此，本研究采用了一種與RAVLT、ADAS-cog 等類似的詞語記憶量表，通過對其進行修改，以適應中國人群的特殊情況。首先，我們將測驗次數減少為3 次，以減輕受試者的負擔。其次，我們只選取了10 個詞語，這比其他量表需要記憶的詞語數量少，降低了受試者的負擔。最后，我們省略了繁瑣的紙筆測試，使得大多數受試者15min 就可能完成測驗，這使得該方法更適合大規模的群體調研，我們也期望該方法能為中國地區的輕度AD 和MCI 患者的早期發現提供幫助。

在當前的臨床診斷標準下，MCI 并不等同于AD 的前驅狀態。雖然MCI 患者進展為AD 的風險較高，但部分MCI 患者在實施合理的干預措施后，有可能恢復到正常的認知狀態，或者其病情能夠穩定并不再惡化。因此，早期識別MCI 并進行發病風險預測顯得尤為重要。MMSE 評分作為最常用的全面認知篩查量表，在認知功能障礙及癡呆的篩查中應用廣泛。MMSE 的評分27～30 分為正常范圍，＜27 分則考慮存在認知功能障礙。然而，MMSE 的應用局限性在于其受教育程度的影響較大，對于文化程度為初中及以上的人群AD 的檢出率較低。本研究中，我們使用ROC 曲線和約登指數最大值來確定檢查的最佳截斷點，在MCI 組中，MMSE 的界值為27 分，而在輕度AD 組中，MMSE的界值為26 分。這些界值較國內其他研究偏高，可能與本研究中的受試者的文化程度稍高有關。詞語記憶量表目前未廣泛應用，我們前期的研究提示[4]，在MCI 組中，Wd 得分為（1.6±1.2）分，Wr得分為（6.4±2.2）分；在輕度AD 組中，Wd 得分為（1.1±1.2）分，Wr 得分為（4.7±3.2）分。在本研究中，我們確定了MCI 組的Wd 和Wr 的最佳界值為3 分和8 分，輕度AD 組的Wd 和Wr 的最佳界值為3 分和7 分，這與前期研究結果基本一致。然而，還需要再進一步的研究中擴大樣本，并納入不同的受教育年限分組，以進一步確定最佳界值。

在認知相關研究中，情景記憶是AD 最早出現障礙且受累最嚴重的認知領域，對于MCI 患者，尤其是遺忘型MCI 患者具有重要臨床意義。我們前期研發的評估情景記憶的詞語記憶量表，在用于MCI 的識別時，具有較高的診斷準確度，其靈敏度、特異度均高于60%，且與MMSE 評分相當，為MCI的早期診斷和治療奠定基礎。本研究所示結果與國外類似情景記憶和延遲回憶的研究結果相似。Meléndez 等[10]對26 例健康老年人、17 例輕度遺忘型認知障礙患者和16 例AD 患者分別進行了兩個時間點的評估，發現MCI 與AD 患者在兩個不同時間點的情景記憶出現了明顯下降，而健康老年人則無此現象。德克薩斯大學的Greenaway 等[11]對MCI和AD 患者進行了加利福尼亞詞語學習測試，研究表明，在MCI 和AD 之間，存在一種比較好的區分方式，即：延遲回憶與全面學習。此外，本研究亦提示詞語記憶量表與MMSE 關系最為密切。Knight等[12]對272 名年齡65～90 歲的健康老年人實施AVLT、跟蹤測試（TMT）、MMSE 和語義流暢性測試，數據表明，在認知功能正常和AD 的人群中，記憶障礙與整體認知功能存在密切聯系。

AD 相關的神經病理學變化至少在MCI/AD 診斷前10 年發生[13]，因此，對AD 臨床前階段進行干預，有望延遲甚至阻止疾病進展。近年來，一些生物標記物的早期檢測，對AD 的診斷具有較好的臨床意義。Abraham 等[14]報道，APOEε 攜帶者在向MCI 轉化的5 年之前已有輕度情景記憶下降及海馬體萎縮表現。Pelgrim 等[15]研究發現，tau 含量的增加與情景記憶得分、延遲回憶得分的下降有一定的關系，這也意味著在沒有確診MCI 或AD 的老年人群中，tau 負荷與情景記憶損害存在一定的聯系。但鑒于現有的研究資料及文化差異等因素，研究項目擬以認知功能等神經心理學指標為基礎，通過對具有認知功能障礙的個體進行遺傳分析，并結合腦成像技術，構建一套成本較低、效果較好的技術體系。

我們前期開發的詞語記憶量表側重于情景記憶評價，目前使用起來較為簡便，對于MCI 及輕度AD 具有較好的診斷價值，但本量表為單項測驗，故在使用本量表時需要結合其他神經心理量表等臨床資料，以便于做出更全面的評估。然而，本項目也存在一定的局限性，如受試者以男性為主，且缺少對詞語記憶量表進行大樣本的外部驗證，因此，還有待進一步完善，并對其進行客觀檢測，使其最終能夠在國內得到廣泛應用。