靜脈與口服補鐵治療CHF伴ID病人有效性及安全性的Meta分析

陳 玉,陶 明,雷銀富,吳和梅,茍登群,張 鷺,司龍婭,彭曉峰

鐵缺乏(iron deficiency,ID)是慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)病人常見且重要的并發癥,研究發現約50%的病人存在缺鐵[1]。鐵缺乏會降低肌組織內氧化酶活性,影響細胞能量代謝[2-5],導致CHF病人運動能力降低,心功能受損,預后更差[6]。補鐵治療可以糾正CHF病人體內的缺鐵狀態[7-8]。研究表明靜脈補鐵可改善病人的運動耐量和生活質量,降低再住院率和心血管死亡率[9-10]。而口服補鐵方便易得,臨床廣泛使用。現有比較靜脈與口服補鐵療效和安全性的研究[11-12],納入文獻均為靜脈或口服補鐵與安慰劑的隨機對照試驗,所得結果僅能說明靜脈或口服補鐵與安慰劑之間的比較,難以得出何種效果更好、更安全的結果。本研究通過納入靜脈補鐵與口服補鐵相比較的隨機對照試驗,以期探討CHF伴ID病人不同補鐵途徑治療的有效性和安全性,為臨床補鐵提供更直接的證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為隨機對照試驗;研究對象符合CHF病人的診斷標準,確診為CHF且合并ID的病人[13];干預措施中試驗組使用靜脈補充鐵劑,對照組使用口服補充鐵劑;結局指標為血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、鐵蛋白(ferritin)、轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)、6 min步行距離(6 minute walking test,6MWT)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP);受試過程中出現的藥物不良反應事件、全因死亡或心血管事件死亡;公開發表的中文或英文文獻。

排除標準：會議論文、重復發表的文獻;信息不足、數據不完整、無法分析的文獻;無法獲取全文的文獻;經Cochrane 5.1.0版評價為C級文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、Embase、the Cochrane Library、Clinical Trials、中國知網、萬方數據、維普數據、中國生物醫學文獻數據庫,檢索時限為建庫至2022年11月8日,采用主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索策略為：(heart failure OR cardiacfailure OR cardiaccompensatorydisorder)AND(anemia OR iron-deficiency)AND(iron supplement OR ironrepletion OR therapy);中文檢索策略為：(心力衰竭OR心臟衰竭OR心臟代償失調)AND(貧血OR鐵缺乏)AND(補鐵OR治療)。

1.3 文獻篩選與數據提取

通過數據庫初步檢索共獲得文獻912篇,由2名經過培訓的研究者獨立檢索并篩選文獻,如有不同意見,咨詢第3名研究者后決定是否納入。2名研究者根據文獻的內容獨立提取數據,包括題目、作者、發表年份、病人年齡、樣本量、干預措施、干預時間、隨訪時間、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

文獻的質量評價由2名研究者獨立完成,當兩人評價出現分歧時,由第3名研究者參與討論后決定文獻質量評價等級。研究者參照Cochrane 5.1.0版評價手冊[2]中關于隨機對照試驗的評分標準進行評價,主要評價內容包括：隨機序列產生、分配方案隱藏、對研究對象及干預者施盲、對結果測評者施盲、結果數據的完整性、選擇性報道結果和其他偏倚7個方面,每個方面均以“偏倚風險低”“偏倚風險高”“不清楚”來評價文獻質量。完全滿足上述標準,發生各種偏倚的可能性小,為A級;部分滿足,發生偏倚的可能性為中等,為B級;完全不滿足,發生偏倚的可能性高,為C級。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析,對于連續性變量,采用加權均方差(weighted mean difference,WMD)或標準化均方差(standard mean difference,SMD)為效應分析統計量,二分類變量采用風險比(risk ratio,RR)或相對危險度(odds ratio,OR)為效應分析統計量,各效應量均提供95%CI。結合χ2檢驗和I2分析,確定各研究間是否存在異質性,若各研究間無明顯統計學異質性(P≥0.1,I2≤50%),采用固定效應模型;若存在統計學異質性(P<0.1,I2>50%),并采用敏感性分析探索異質性來源,若無法消除異質性,采用隨機效應模型。以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索隨機對照試驗文獻912篇,采用NoteExpress V3.5軟件去重后剩余564篇。通過逐層篩選,最終納入5篇文獻[15-19],包括中文文獻2篇[15-16],英文文獻3篇[17-19]。

2.2 納入文獻的基本特征與質量評價

納入的5篇文獻發表于2013—2019年,分別來自于中國[15-16]、巴西[17]、美國[18]、塞爾維亞[19]。共905例CHF伴ID病人,其中靜脈補鐵組451例,口服補鐵組454例,其中1篇[17]文獻質量評價等級為A級,4篇文獻[15-16,18-19]質量評價等級為B級,見表1。

表1 文獻的基本特征

納入文獻發表時間NYHALVEF病人樣本量(例)靜脈組/口服組例 干預措施 靜脈組口服組干預時間隨訪時間結局指標質量等級任詩佳等[15]2013年NRNR68/68蔗糖鐵注射液100 mg,每周2次多糖鐵復合物膠囊150 mg,每日1次6個月6個月①②④⑤⑥B武云等[16]2013年Ⅱ～Ⅲ級≤45%28/28蔗糖鐵(100 mg鐵、1.6 g蔗糖)5 mL加入生理鹽水100 mL靜脈輸注,1次/周多糖鐵復合物膠囊 每次150 mg,每天1次18周18周①②③④⑤⑦BBeck-da-silva等[17]2013年Ⅱ～Ⅳ級≤40%10/7蔗糖鐵200 mg靜脈輸注,每周1次硫酸亞鐵200 mg口服,每日3次靜脈給藥：5周口服：8周 3個月①②⑥AOnken等[18]2014年NRNR244/251第0、7 d靜脈羧麥芽糖鐵15 mg/kg以100 mg/min靜脈輸注,最大劑量750 mg硫酸亞鐵325 mg,每日3次,連續14 d靜脈給藥7 d口服14 d 35 d①②③⑥BZdravkovic等[19]2019年Ⅱ～Ⅳ級NR101/100氫氧化鐵聚麥芽糖復合物357 mg口服富馬酸亞鐵膠囊350 mg,每天2次6個月6個月①②③④⑤⑥⑦B

注：NR為未報道;PO為口服;結局指標①為血紅蛋白(Hb);②為鐵蛋白;③為轉鐵蛋白飽和度;④為6 min步行試驗(6MWT);⑤為心功能分級(NYHA);⑥為不良事件;⑦為左室射血分數(LVEF)。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 靜脈與口服補鐵治療的有效性

目前，國內外對選礦廢水中COD的處理有自然沉降凈化法［1］、混凝沉淀法［2］、中和法［3］、微生物降解法［4］、氧化法［5］等。自然沉降法易受外界條件影響；微生物降解法具有高效降解效果、無二次污染，但是操作較復雜［6］；氧化法處理工藝有著流程簡單，反應速率快，處理藥劑種類較少，工藝參數控制穩定等特點。

2.3.1.1 血紅蛋白(Hb)變化

4篇文獻[15-16,18-19]比較了靜脈與口服補鐵提高CHF伴ID病人Hb的療效,各研究間異質性較高(I2=89%,P<0.001),采用敏感性分析剔除一項異質源[19]后,各研究間無異質性(I2=0,P=0.65),采用固定效應模型。結果顯示：靜脈補鐵提高Hb效果優于口服補鐵[SMD=0.67,95%CI(0.52,0.82),Z=8.55,P<0.000 01]。見圖1。

圖1 兩組Hb變化的Meta分析森林圖

2.3.1.2 鐵蛋白變化

5篇文獻[15-19]比較了靜脈與口服補鐵提高CHF伴ID病人鐵蛋白的療效,各研究間異質性較高(I2=96%,P<0.001),逐一排除各篇文獻,剔除任詩佳等[15]、Onken等[18]研究后,各研究間無異質性(I2=0,P=0.88),采用固定效應模型分析。結果顯示：兩種補鐵方式提高鐵蛋白效果無差異[SMD=0.07,95%CI(-0.17,0.30),Z=0.54,P=0.59]。見圖2。

圖2 兩組鐵蛋白變化的Meta分析森林圖

2.3.1.3 轉鐵蛋白飽和度(TSAT)變化

3篇文獻[16,18-19]比較了靜脈與口服補鐵提高CHF伴ID病人TSAT的療效,各研究間異質性較高(I2=94%,P<0.001),采用敏感性分析剔除Onken等[18]研究,各研究間無異質性(I2=0,P=0.79),采用固定效應模型分析。結果顯示：靜脈補鐵提高TSAT效果優于口服補鐵[WMD=1.45,95%CI(0.03,2.87),Z=2.00,P=0.05]。見圖3。

圖3 兩組TSAT變化的Meta分析森林圖

2.3.1.4 6 min步行試驗(6-MWT)

3篇文獻[15-16,19]比較了靜脈與口服補鐵延長CHF伴ID病人6MWT的效果,各研究間異質性較高(I2=95%,P<0.001),采用敏感性分析剔除Zdravkovic等[19]研究,各研究間無異質性(I2=0,P=0.75),采用固定效應模型分析。結果顯示：靜脈補鐵延長6MWT效果優于口服補鐵[WMD=19.13,95%CI(4.97,33.30),Z=2.65,P=0.008]。見圖4。此外,只有任詩佳等[15]研究中報道了NT-proBNP改變情況,進行描述性分析,靜脈補鐵6個月后NT-proBNP血漿濃度顯著低于口服補鐵,差異有統計學意義。

圖4 兩組6MWT改變的Meta分析森林圖

2.3.2 靜脈與口服補鐵治療的安全性

2.3.2.1 藥物不良反應事件

3篇文獻[15,18-19]報道了CHF伴ID病人靜脈與口服補鐵過程中發生的藥物不良反應事件,各研究間異質性較高(I2=89%,P<0.01),采用敏感性分析剔除Onken等[18]研究,各研究間異質性降低(I2=0,P=0.40),采用固定效應模型分析。結果顯示：兩種補鐵治療藥物不良反應發生率比較無差異[OR=0.59,95%CI(0.33,1.05),Z=1.79,P=0.07]。見圖5。

圖5 兩組藥物不良反應事件發生的Meta分析森林圖

2.3.2.2 全因死亡或心血管事件發生情況

4篇文獻[16-19]報道了CHF伴ID病人靜脈與口服補鐵過程中全因死亡或心血管事件的發生,各研究間無異質性(I2=0,P=0.74),采用固定效應模型分析。即兩種補鐵治療全因死亡或心血管事件發生率比較無差異[OR=1.11,95%CI(0.61,2.01),Z=0.33,P=0.74]。見圖6。

圖6 兩組全因死亡或心血管事件發生的Meta分析森林圖

3 討論

3.1 CHF伴ID病人接受不同途徑補鐵治療的效果比較

靜脈補鐵治療對提高CHF伴ID病人的Hb和TSAT、延長6MWT和降低血漿NT-proBNP效果優于口服補鐵。兩種途徑補鐵治療對提高鐵蛋白沒有顯著的差異。

鐵是人體必須的微量元素,是Hb最重要成分之一,正常成人每日造血需要20～25 mg鐵,主要來源于網狀內皮系統衰老紅細胞的釋放,每日經十二指腸、空腸上段從食物中吸收1～2 mg鐵,用于補充尿液、皮膚、月經等丟失的鐵量。研究表明[20],鐵吸收和分布主要受鐵調素調節。CHF病人長期慢性炎癥使體內鐵調素的合成增加,抑制和降解鐵轉運蛋白,阻礙口服鐵從腸道吸收[21];加之較重的胃腸道不良反應、抗凝藥物使用等,均干擾了口服鐵的吸收和利用。而靜脈鐵劑大多使用糖外殼與鐵相結合,結構穩定,補鐵速度快,不受體內鐵調素波動的影響[22],炎癥條件下能迅速改善病人的缺鐵癥狀。以上情況可能是靜脈補鐵治療提高Hb和TSAT效果優于口服補鐵的原因。

本研究得出,靜脈補鐵延長6MWT效果優于口服補鐵,與Zhang等[12]得出的結論一致。而有研究認為口服補鐵不能延長病人的6MWT,出現此現象的原因除了該研究中基線高鐵調素影響了口服補鐵的吸收利用外,還與口服補鐵時間僅16周有一定關系。鐵是線粒體酶的專性成分,以三磷酸腺苷和磷酸肌酸的形式產生細胞能量[23]。鐵的缺乏可以直接影響CHF病人的骨骼肌細胞能量代謝,加重心力衰竭癥狀,使病人出現乏力、活動能力下降等癥狀[24]。研究顯示,靜脈補鐵可以使CHF伴ID病人(無論是否貧血)運動后骨骼肌的磷酸肌酸恢復更快,增強病人的線粒體功能,改善骨骼肌能量代謝,從而改善活動耐力,延長6MWT[25]。

本文納入研究中僅1篇文獻[15]報道了靜脈補鐵能降低血漿NT-proBNP水平,與王文曉等[11]研究結果相同。而Zhang等[12]研究顯示靜脈補鐵不能顯著降低NT-proBNP水平,可能原因是樣本間NT-proBNP水平存在個體差異,而鐵治療使心功能改善主要是由于增強了骨骼肌能量代謝而非改善心臟結構本身。此外,本研究顯示,兩種補鐵途徑對提高鐵蛋白效果沒有顯著差異,可能與鐵蛋白是急性時相反應蛋白,CHF病人常伴一定程度炎癥反應,鐵蛋白值在炎癥環境下可明顯升高呈現假性正常有關[26]。因此,不能單獨僅依靠鐵蛋白作為鐵缺乏的標志物。

3.2 CHF伴ID病人接受不同途徑補鐵治療的安全性比較

本研究得出兩種補鐵治療藥物不良反應、全因死亡或心血管事件發生無差異。總體來說,兩種途徑補鐵都有不同程度的藥物不良反應。靜脈補鐵會增加過敏反應、菌血癥和休克風險[27],口服補鐵則是胃腸道反應居多。王文曉等[11]研究表明,兩種補鐵治療均未增加不良事件、全因死亡或心血管事件的發生。Zhang等[12]和Zhou等[7]均認為補鐵治療可以降低心血管住院率,對于心血管死亡率,兩者持不同意見。總之,現有研究均顯示補鐵治療短期內是安全的,未來可進一步驗證補鐵治療對改善心血管病死率和再住院率的影響。

4 小結

本研究通過Meta分析系統評價了靜脈與口服補鐵治療CHF伴ID病人的有效性及安全性,證實靜脈補鐵對提高運動耐力、改善心功能方面效果優于口服補鐵,兩種補鐵治療安全性無差異。但本研究仍存在一定的局限性,未將病人按照貧血和非貧血進行亞組分析,且靜脈和口服補鐵相比較的原始研究有限,少數指標僅單篇文獻或少數文獻提及,各研究間補鐵制劑不全相同,結果可能存在偏倚。今后應開展更多高質量、大樣本的隨機對照試驗來對比不同途徑補鐵的有效性和安全性,為CHF伴ID病人補鐵治療提供更安全有效的證據。