合并幽門螺桿菌感染的早期胃癌內鏡下黏膜剝離術后復發的影響因素

王麗婭,王艷,李毅

(開封市中心醫院 內鏡診療中心,河南 開封 475000)

早期胃癌是一類侵染局限于黏膜或黏膜下層的消化系統惡性腫瘤,雖然發病初期無明顯臨床癥狀,但隨著消化內鏡的發展,早期胃癌檢出率較以往大幅提高[1]。內鏡下黏膜剝離術是目前治療早期胃癌的重要手術方式,可利用特殊電切刀分離黏膜層、固有肌層,完整剝離病變黏膜或黏膜下層,能一次性完整切除早期病變。但指南指出,早期胃癌患者內鏡下黏膜剝離術治療后存在再次復發的可能性,而降低術后復發風險是提高內鏡下黏膜剝離術臨床應用價值的關鍵所在[2]。既往大量報道證實,幽門螺桿菌(helicobacter pylori,Hp)中多種毒力因子具有促癌作用,目前Hp感染是早期胃癌發病的重要危險因素,而合并Hp感染的早期胃癌患者一般在術后會積極進行Hp轉陰治療,部分患者會轉陰治療失敗,影響預后[3]。但合并Hp感染的早期胃癌患者內鏡下黏膜剝離術后復發可能還與其他因素有關,故本研究采用前瞻性研究,分析合并Hp感染的早期胃癌患者內鏡下黏膜剝離術治療后復發的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用前瞻性隊列研究,納入2017年1月至2021年1月開封市中心醫院內鏡診療中心進行內鏡下黏膜剝離術治療的合并Hp感染早期胃癌患者作為研究對象。納入標準:參照《中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見(2014年,長沙)》[4]中早期胃癌診斷標準,經實驗室、超聲內鏡、鋇餐造影等檢查,胃鏡活檢提示惡性病變;Hp感染符合《幽門螺桿菌感染基層診療指南(實踐版·2019)》[5]中診療標準;符合內鏡下黏膜剝離術治療指征;擬診TNM分期為T1N0,初次發病;患者及家屬同意參與本研究,明確表示嚴格遵照醫囑接受術后輔助治療。排除標準:術前曾接受放、化療等輔助治療;合并其他系統惡性疾病;合并功能障礙、免疫系統異常;合并消化道其他種類疾病;合并凝血功能異常;病灶基底黏膜下肌層與固有肌層粘連;病灶抬舉征陰性;術前合并細菌或病原菌感染;術前3個月接受抗Hp感染治療。脫落標準:未成功完成手術或中轉其他手術方案者;手術失敗;轉入他院繼續治療;研究期間因患者個人原因申請退出;隨訪期間失聯;未遵照醫囑完成術后輔助治療;術后病理提示進展期胃癌;接受Hp根治后出現遠期復發;術后3個月內發生胃癌復發。

根據以上標準納入130例患者,研究中期因未完成術后隨訪脫落2例。其余患者中男77例,女51例。年齡26～58歲,平均(45.36±5.28)歲。形態分型:隆起型43例,淺表型44例,凹陷型41例。組織學分類:腺癌104例,乳頭狀腺癌10例,管狀腺癌9例,其他5例。

1.2 研究方法

1.2.1Hp根治方法

采用含鉍劑四聯療法,治療周期14 d。阿莫西林膠囊(福州海王福藥制藥有限公司,國藥準字H35020305,規格:0.125 g),每次1粒,每日2次;雷貝拉唑鈉腸溶片(濟川藥業集團有限公司,國藥準字H20223845,規格:20 mg),每次1片,每日2次;克拉霉素緩釋片(河南福森藥業有限公司,國藥準字H20061104,規格:0.5 g),每次1片,每日2次;膠體果膠鉍膠囊(海南靈康制藥有限公司,國藥準字H20103071,規格:100 mg),每次2粒,每日2次。

1.2.2隨訪方法

根據《中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見(2014年,長沙)》[4]中推薦隨訪方案,對患者展開24個月隨訪。術后3、6、12個月各復查胃鏡1次,無異常情況后,改為1 a復查胃鏡1次。同時檢查腫瘤標志物、其他器官影像學,必要情況下進行腸鏡檢查判斷有無出現腸道腺瘤。

1.2.3檢查方法

(1)腫瘤標志物:術前采集患者外周靜脈血5 mL,常規離心,轉速3 500 r·min-1,時間10 min,取上層清液使用酶聯免疫吸附法檢測患者血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA),使用電化學發光法檢測糖類抗原125(cancer antigen 125,CA125)、糖類抗原19-9(cancer antigen 19-9,CA19-9)。(2)Hp感染:患者接受含鉍劑四聯治療后3個月時使用13C-尿素呼氣試驗檢驗Hp,先采集患者服藥前的呼氣樣本,后空腹服下穩定核素13C膠囊(深圳市中核海得威生物科技有限公司,75 mg),靜坐30 min,期間禁止飲食。患者全力呼出氣體,收集到另一試管中,將2份呼氣樣本放于Hp檢測儀(上海托福生物科技有限公司江西分公司,DPM-101)測定12C/13C比值。參照《幽門螺桿菌感染基層診療指南(實踐版·2019)》[5]制定Hp轉陰成功標準,服藥后12C/13C比值減服藥前12C/13C比值<4為Hp轉陰成功,服藥后12C/13C比值減服藥前12C/13C比值>4為Hp轉陰失敗。將Hp轉陰成功納入成功組,Hp轉陰失敗納入失敗組。

1.2.4胃癌復發判定標準

隨訪CT、胃鏡等檢查提示新發病灶、腫大淋巴結,腫瘤標志物異常升高,腹腔或周圍毗鄰組織提示遠處轉移。

1.2.5一般資料

包括性別(男、女)、年齡、體重指數(body mass index,BMI)、形態分型(隆起型、淺表型、凹陷型)、組織學分類(腺癌、乳頭狀腺癌、管狀腺癌、其他)、大便隱血試驗(陽性、陰性)、CEA、CA125、CA19-9、病灶直徑、手術切口邊緣性質(陽性、陰性)、手術時間、分化程度(低分化、中分化、高分化)、脈管浸潤(有、無)、紅細胞沉降率、紅細胞比容、血紅蛋白、血糖、復發(是、否)、T分期(T1a、T1b)、Ki-67陽性(≥50%、<50%)、輔助性T 細胞17(T helper cell 17,Th17)。

1.2.6統計學方法

2 結果

2.1 隨訪結果

128例患者獲得完整隨訪,隨訪時間為6～24個月,中位隨訪時間為24.00(22.25,24.00)個月。36例患者在術后24個月內相繼復發,占比為28.13%(36/128);另92例患者24個月內未見復發,占比為71.88%(92/128)。

2.2 一般資料

兩組患者在Hp轉陰失敗、Ki-67陽性、Th17水平方面存在差異,差異有統計學意義(P<0.05);在性別、年齡、分化程度等方面比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 合并Hp感染的早期胃癌患者術后復發的影響

以患者術后是否復發作為因變量(復發=1,未復發=0),以Hp轉陰失敗、Ki-67陽性、Th17水平作為自變量。采用Cox檢驗,結果顯示Hp轉陰失敗、Ki-67陽性≥50%、Th17水平是影響早期胃癌患者內鏡下黏膜剝離術后復發的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 合并Hp的早期胃癌患者術后復發的影響因素

3 討論

內鏡下黏膜剝離術是從內鏡下黏膜切除術發展而來,目前是治療早期胃癌的重要方法,該術式可以完整剝離病變部位,清掃黏膜下腫瘤,不僅可以獲得與根治手術相當的療效,還能降低術中出血量,縮短手術時間。有報道顯示,早期胃癌患者在接受內鏡下黏膜剝離術治療5 a內生存率高達90%[6]。但在手術過程中為避免過度損傷患者胃功能,會最大限度保留原有黏膜組織,這也在一定程度上增加患者術后復發風險。Hp感染被認為是再次誘發胃癌的重要可控因素之一,因此針對合并Hp感染的早期胃癌,一般術后會積極實施抗Hp感染治療。本研究中,128例患者中36例在術后24個月內相繼復發,復發率為28.13%。武云飛等[7]研究顯示104例患者中復發11例,復發率為10.58%,低于本研究結果,其復發觀察時間短于本研究,本研究中觀察術后3～24個月內復發情況,而在武云飛等研究中則是統計術后≥6個月的復發情況。

經Cox檢驗發現,Hp轉陰失敗是影響早期胃癌患者內鏡下黏膜剝離術后復發的危險因素。研究證實,上皮間質轉化是多種實體腫瘤浸潤、轉移、復發的啟動環節[8],Hp感染是促成胃癌上皮間質轉化標志物上調的重要因素[9]。吳云紅等[10]對Hp感染影響胃癌組織信號通路的研究中發現,Hp感染患者N-鈣黏蛋白、波形蛋白、E-鈣黏蛋白水平高于未感染患者,說明Hp感染可過度激活上皮間質轉化,導致原有穩定性強的黏附分子被靈活性大的分子取代,增強組織細胞間的分離,強化腫瘤細胞的運動能力,降低腫瘤細胞跨越血管內皮難度,增加出現繼發性轉移病灶風險。不僅如此,Hp感染可上調胃癌病灶中Smad3、轉化生長因子β1水平、抑制Smad7表達,激活轉化生長因子β/Smad通路促成細胞惡性化轉變,提高其遠處定植能力。時妍梅等[11]研究也能證明轉化生長因子β/Smad通路能夠提高胃癌細胞遷移能力。因此,本研究結果中關于Hp轉陰失敗的患者術后胃癌復發比率高于Hp轉陰成功的患者。

眾多周知,病變程度、浸潤深度以及臨床分期是直接影響胃癌患者預后的危險因素。Ki-67是評價胃癌細胞增殖活性的重要指標,與腫瘤細胞分裂周期關系密切。王學東等[12]研究指出,Ki-67表達與胃癌黏膜病變程度呈正相關。朱慧等[13]研究證實,Ki-67表達與腫瘤浸潤程度有關。本研究結果顯示,復發組患者Ki-67陽性表達高于未復發組患者,說明Hp感染可通過調節Ki-67表達來提高胃癌浸潤、病變程度,進而增加術后復發風險。此外,許柯青等[14]研究也發現Hp感染患者體內Ki-67呈現出高表達狀態,也證明Hp感染與Ki-67表達存在相關性,由于Ki-67陽性表達的患者其病變程度往往更高,所以術后更易復發。

早期胃癌復發并不是單一因素促成,而是細胞毒性因子與機體免疫系統相互作用的結果。已有報道證實,合并Hp感染會引發機體免疫功能障礙,從而誘發胃黏膜再次癌變。本研究結果顯示,復發組患者Th17水平高于未復發組患者,說明Th17參與Hp感染促癌轉化的過程。李清靖等[15]研究顯示胃癌患者中Treg細胞比率升高,Th17/Treg對腫瘤細胞存在誘導效應,Th17/Treg與患者TNM分期以及分化程度均存在關系,Th17/Treg是啟動腫瘤細胞惡變的重要因素。由于Th17高表達患者免疫功能紊亂,炎癥因子聚集,會導致胃黏膜損傷而誘導惡性化轉變。因此,早期胃癌患者在內鏡下黏膜剝離術后不僅要進行Hp根治治療,更要關注炎癥因子表達,對降低患者術后復發有重要意義。

4 結論

Hp轉陰失敗、Ki-67陽性、Th17水平是影響早期胃癌患者內鏡下黏膜剝離術后復發的因素。針對于此,臨床通過完善Hp治療方案,幫助患者建立正確的飲食模式,完善炎癥因子監控,評估術后復發風險并對患者進行分級管理,以達到降低術后復發的目的。