1例血小板減少合并急性冠脈綜合征患者抗血小板治療的分析

張新樂 張偉霞

摘 要 目的： 探討血小板減少合并急性冠脈綜合征患者抗血小板藥物的應(yīng)用。方法： 對 1例血小板減少癥患者發(fā)生急性冠脈綜合征的診治過程分析討論，查閱相關(guān)文獻，總結(jié)此類病例抗血小板治療情況。結(jié)果與結(jié)論： 合并血小板減少的患者發(fā)生急性冠脈綜合征時進行抗血小板治療安全性較好，在平衡出血和栓塞的風險以后，盡可能長期行抗血小板治療。

關(guān)鍵詞 急性冠脈綜合征 血小板減少 抗血小板藥物

中圖分類號：R541.4； R973.2 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2023）11-0071-04

引用本文 張新樂， 張偉霞. 1例血小板減少合并急性冠脈綜合征患者抗血小板治療的分析[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（11）： 71-74.

Analysis of antiplatelet therapy in a patient with thrombocytopenia and acute coronary syndrome

ZHANG Xinle1， ZHANG Weixia2

（1. Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China； 2. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200025， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the application of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome patient with thrombocytopenia. Methods： The therapy for this patient was analyzed and discussed， and the antiplatelet therapy in such cases was summarized based on the related literatures. Results & Conclusion： Antiplatelet therapy is safer in patients with acute coronary syndromes complicated with thrombocytopenia and should be carried out for as long as possible after balancing the risk of bleeding and embolism.

KEY WORDS acute coronary syndrome； thrombocytopenia； antiplatelet therapy

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）作為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病一種危急表現(xiàn)類型，是全球致病及致死的主要元兇之一[1]。在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，血小板的聚集起著尤為關(guān)鍵的作用。因此，抗血小板是治療的基石，ACS患者需要抗血小板治療來預防血栓栓塞引發(fā)的缺血風險，然而，血小板減少癥患者容易發(fā)生出血的風險。目前，對于ACS合并血小板減少患者抗栓方案還沒有指導性的指南或者共識，更多的是經(jīng)驗性的個案報道。本文報道臨床藥師參與1例急性心肌梗死伴血小板減少患者的病例分析，以期為急性冠脈綜合征伴血小板減少患者的抗栓治療提供參考。

1 病例資料

患者，男，60歲，2022年1月10日勞累后出現(xiàn)心前區(qū)悶痛，伴左臂放射痛，持續(xù)約15 min，休息后緩解。患者每日活動后或情緒激動時均有胸痛，性質(zhì)同前述。2月3日出現(xiàn)牙齦出血，至外院就診，心電圖提示急性心梗，化驗示肌紅蛋白248.24 pg/L，肌酸激酶同功酶（creatine kinase muscle B， CK-MB）7.17 ng/mL，心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I， cTnI）0.04 ng/mL，因血小板計數(shù)（blood platelet， PLT）28×10⁹/L未行冠脈造影，予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、瑞舒伐他汀鈣片、纈沙坦膠囊、琥珀酸美托洛爾緩釋片及中成藥治療。患者每日仍有胸痛發(fā)作。2月10日患者至上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院血液科就診，予注射用甲潑尼龍40 mg，靜脈滴注3 d，輔以護胃治療。2月13日患者因胸痛至瑞金醫(yī)院急診就診，查cTnI 2 645.9 pg/mL，PLT 76×10⁹/L，心電圖示Ⅲ、aVF Qr型，當晚9點患者再次出現(xiàn)雙側(cè)前胸部悶痛，伴背部放射痛，復查cTnI 6 015.3 pg/mL。進一步診治擬“急性非ST段抬高型心肌梗死”于2022年2月14日收治入院。發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病史20余天。否認食物、藥物及其他過敏史。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后查血常規(guī)示血小板計數(shù) 78×10⁹/L，予阿司匹林腸溶片100 mg qd及硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd雙聯(lián)抗血小板，阿托伐他汀鈣片20 mg qn調(diào)脂固斑，沙庫巴曲纈沙坦鈉片50 mg bid改善重構(gòu)，硝酸異山梨酯注射液20 mg擴冠，達格列凈片10 mg qd降糖治療。排除禁忌后于2022年2月15日局麻下行冠狀動脈造影術(shù)（coronary angiography， CAG）+經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI），于心臟左回旋支（left circumfl ex branch， LCX）遠段行藥物球囊擴張，LCX-OM2植入支架1枚。2月21日再次行CAG+PCI術(shù)，于左前降支（left anterior descending， LAD）植入支架2枚，于D1行藥物球囊擴張。術(shù)后改用替格瑞洛90 mg bid和阿司匹林腸溶片100 mg qd抗血小板。2月22日復查PLT 28×10⁹/L，血液科會診后，考慮免疫性血小板減少，予注射用甲潑尼龍40 mg靜脈滴注聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）治療后，2月25日復查血小板163×10⁹/L（圖1）。之后患者病情穩(wěn)定，一般情況可，經(jīng)上級醫(yī)師同意后予以出院，門診隨訪。

3 分析與討論

3.1 血小板減少的原因

急性冠脈綜合征合并血小板減少根據(jù)是否由抗栓藥物引起一般分為兩種情況[2]，一是急性冠脈綜合征患者血小板計數(shù)基線值正常，經(jīng)應(yīng)用抗血小板藥物、抗凝藥物等抗栓治療后引起的血小板減少，即獲得性血小板減少，如肝素誘導性血小板減少癥[3]、糖蛋白（glycoprotein， GP）Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑相關(guān)性血小板減少癥[4]及氯吡格雷相關(guān)的血小板減少癥[5]等；二是急性冠脈綜合征患者同時合并引起血小板減少的疾病或應(yīng)用可能引起血小板減少的非抗栓藥物，該類患者血小板計數(shù)基線值多數(shù)低于正常范圍，即基線血小板減少[6]，主要包括免疫性血小板減少癥（imumune thrombocytopenia， ITP）、先天性血小板疾病、風濕性/自身免疫性疾病、感染（包括細菌、寄生蟲、人類免疫缺陷病毒和丙肝病毒）等。

追問病史，患者在2021年6月體檢時發(fā)現(xiàn)心電圖異常，當?shù)蒯t(yī)院予阿司匹林腸溶片、琥珀酸美托洛爾緩釋片口服，患者自行停藥。2022年2月8日患者至黑龍江省第三醫(yī)院就診，心電圖示急性心梗，化驗示肌紅蛋白248.24 pg/L，CK-MB 7.17 ng/mL，cTnI 0.04 ng/mL，因血小板28×10⁹/L未行冠脈造影，予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、瑞舒伐他汀鈣片、纈沙坦膠囊、琥珀酸美托洛爾片及中成藥治療。由于患者此次入院前未口服藥物，考慮患者血小板降低與藥物相關(guān)性不大。2022年2月11日因牙齦易出血，皮膚偶有瘀點瘀斑至瑞金醫(yī)院血液科就診，血小板計數(shù)36×10⁹/L，其他細胞系不受影響。予注射用甲潑尼龍40 mg靜脈滴注3 d。2月13日患者因胸痛至瑞金醫(yī)院急診就診，血小板上升至76×10⁹/L。入院后外周血異常細胞形態(tài)、免疫、腫瘤、病毒、血小板自身抗體篩查后，不提示其他診斷，且抗GPⅡb抗體陽性（﹢），經(jīng)激素治療有效，提示ITP可能。

3.2 抗血小板藥物的選擇

患者入院24 h內(nèi)，根據(jù)風險評分體系來評估病情的危險程度。全球急性冠狀動脈事件注冊（global registry of acute coronary events， GRACE）評分129分，屬于高危患者，院內(nèi)死亡風險>3%。CRUSADE出血評分28分，屬于低危，出血風險5.5%。因此，該患者缺血風險高出血風險低，應(yīng)權(quán)衡有效性、缺血和出血風險，既需要抑制血小板功能來降低PCI術(shù)后支架內(nèi)栓塞風險，又需要相應(yīng)控制出血風險[6]，個體化地選擇抗血小板藥物。抗血小板藥物主要包括阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛、氯吡格雷等）、血小板膜GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑（阿昔單抗、替羅非班等）。

對于急性冠脈綜合征合并血小板減少患者的抗血小板治療推薦，各國指南及共識表述有差別（表1）[7-10]。有學者認為PLT大于50×10⁹/L時可以抗凝、抗血小板治療[11]。也有專家提出對于ITP患者PCI術(shù)后抗血小板是安全的，除非PLT小于20×10⁹/L或發(fā)生出血事件時才需考慮停藥[12]。對于重度血小板減少癥患者，美國心血管血管造影和干預協(xié)會（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions， SCAI）專家共識聲明（2016）建議當PLT在30×109～50×10⁹/L范圍內(nèi)時可使用雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy， DAPT）；對于PLT<30×10⁹/L的患者，建議在血運重建和使用 DAPT之前進行多學科評估[13]。這些建議基于有限的證據(jù)，輕度和中度血小板減少癥患者被視為血小板計數(shù)正常的患者。 這些患者的管理仍然模棱兩可。一項單中心小樣本的研究結(jié)果顯示：對于血小板中度減少的患者，DAPT與單個抗血小板治療相比，急性冠脈綜合征患者再次發(fā)生心肌梗死的風險會降低，大出血事件發(fā)生率相當[14]。對于急性冠脈綜合征合并血小板減少這一類人群的抗血小板治療方案，目前缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，不過從指南及共識中，我們也得到了一些啟示：①在P2Y12抑制劑的選擇上，首選氯吡格雷，避免使用替格瑞洛。有研究結(jié)果表明，替格瑞洛在減少缺血事件的同時增加了出血風險[15]。②縮短雙抗時長。2019年《中國急性血栓性疾病抗栓治療共識》推薦急性冠脈綜合征PCI術(shù)合并中度血小板減少者，建議阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷聯(lián)用1月，后改為氯吡格雷單藥治療。同年發(fā)布的STOP-DAPT2研究結(jié)果顯示：與常規(guī)DAPT 12個月相比，PCI術(shù)后行DAPT 1個月后改為氯吡格雷單藥其凈獲益增加[16]。③應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors， PPI）[9]，雙聯(lián)抗血小板藥物顯著增加消化道出血發(fā)生率，PPI能顯著降低上消化道出血的發(fā)生率，臨床應(yīng)基于患者出血風險給予預防。由于氯吡格雷代謝為活性產(chǎn)物需要經(jīng)過CYP450中的多種酶參與，因而可能會受到各種誘導劑或抑制劑的影響，而泮托拉唑鈉和雷貝拉唑?qū)YP2C19影響較小，可以優(yōu)先選擇，不建議氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑同時使用。

該患者初始抗血小板方案是阿司匹林100 mg qd聯(lián)合氯吡格雷75 mg qd，在第2次行PCI術(shù)時，當術(shù)前PLT低于手術(shù)下限時，應(yīng)用激素或丙種球蛋白沖擊治療，直至可耐受手術(shù)的程度，術(shù)中患者血栓負荷重、慢血流，血栓風險較高，將氯吡格雷75 mg qd調(diào)整為替格瑞洛90 mg bid。盡管各指南對于ACS合并血小板減少患者均不建議使用替格瑞洛，但是隨著國內(nèi)外對替格瑞洛的研究不斷深入發(fā)現(xiàn)，在臨床實際工作中，替格瑞洛在急性冠脈綜合征合并血小板減少患者中的應(yīng)用占據(jù)著比較重要的地位，而且使用替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板或單藥治療的患者還未發(fā)生明顯的出血事件和心血管不良事件。通過隨訪驗證替格瑞洛在此類ACS患者中應(yīng)用的可行性。盡管血小板降到50×10⁹/L以下，我們還是啟用了DAPT，同時進行升血小板治療，積極監(jiān)測PLT，并密切觀察是否有出血傾向。術(shù)后3個月隨訪，患者沒有明顯黑便、血尿、黏膜出血等出血不良事件。

4 總結(jié)

本病例證明雖然該患者的血小板低，增加了出血風險，但仍有發(fā)生血栓栓塞事件的風險。急性冠脈綜合征合并血小板減少的患者可安全進行PCI術(shù)，術(shù)后進行抗血小板治療的出血風險評估時，除非PLT嚴重低下，比如低于30×10⁹/L，否則不應(yīng)將血小板減少作為主要考慮因素。在評估出血和栓塞的風險以后，可以采用更加激進的抗栓方案，盡可能長期行抗血小板治療。

參考文獻

[1] Virani SS， Alonso A， Benjamin EJ， et al. Heart disease and stroke statistics-2020 update： a report from the American Heart Association[J]. Circulation， 2020， 141（9）： e139-e596.

[2] 李星霞， 霍炎， 孫習鵬， 等. 冠心病合并血小板減少的分析與處理策略[J]. 藥學實踐雜志， 2020， 38（1）： 77-80.

[3] 高亞玥， 趙永強， 王書杰. 肝素誘導的血小板減少癥發(fā)病率及其抗體陽性率調(diào)查[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2013， 52（9）： 734-736.

[4] Peters MN， Press CD， Moscona JC， et al. Acute profound thrombocytopenia secondary to local abciximab infusion[J]. Proc （Bayl Univ Med Cent）， 2012， 25（4）： 346-348.

[5] Azarm T， Sohrabi A， Mohajer H， et al. Thrombotic thrombocyt-openic purpura associated with clopidogrel： a case report and re-view of the literature[J]. J Res Med Sci， 2011， 16（3）： 353-357.

[6] 劉明名， 梁巖. 血小板減少癥在急性冠狀動脈綜合征及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍術(shù)期中的研究進展[J]. 中國循環(huán)雜志， 2017， 32（1）： 96-98.

[7] 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會，中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組， 中華心血管病雜志編輯委員會. 急性冠狀動脈綜合征特殊人群抗血小板治療中國專家建議[J].中華心血管病雜志， 2018， 46（4）： 255-266.

[8] 中國醫(yī)藥教育協(xié)會急診醫(yī)學分會， 中華醫(yī)學會急診醫(yī)學分會心腦血管學組， 急性血栓性疾病急診專家共識組. 中國急性血栓性疾病抗栓治療共識[J].中國急救醫(yī)學， 2019， 39（6）： 501-532.

[9] 中華醫(yī)學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組.冠心病雙聯(lián)抗血小板治療中國專家共識[J]. 中華心血管病雜志， 2021， 49（5）： 432-454.

[10] McCarthy CP， Steg G， Bhatt DL. The management of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome patients with thrombocytopenia： a clinical conundrum[J]. Eur Heart J， 2017， 38（47）： 3488-3492.

[11] Pishko AM， Misgav M， Cuker A， et al. Management of antithrombotic therapy in adults with immune thrombocytopenia （ITP）： a survey of ITP specialists and general hematologist-oncologists[J]. J Thromb Thrombolysis， 2018， 46（1）： 24-30.

[12] Torbey E， Yacoub H， McCord D， et al. Two cases and review of the literature： primary percutaneous angiography and antiplatelet management in patients with immune thrombocytopenic purpura[J]. ISRN Hematol， 2013， 2013： 174659.

[13] Iliescu C， Grines CL， Herrmann J， et al. SCAI expert consensus statement： evaluation， management， and special considerations of cardio-oncology patients in the cardiac catheterization laboratory （endorsed by the Cardiological Society of India， and Sociedad Latino Americana de Cardiolog？a Intervencionista）[J]. Catheter Cardiovasc Interv， 2016， 87（5）： 895-899.

[14] 楊家明， 趙盼， 張金盈， 等. 不同抗血小板治療方案對急性冠狀動脈綜合征合并基線血小板中度減少患者預后的影響[J]. 臨床心血管病雜志， 2021， 37（1）： 21-27.

[15] Fan ZG， Zhang WL， Xu B， et al. Comparisons between ticagrelor and clopidogrel following percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome： a comprehensive meta-analysis[J]. Drug Des Devel Ther， 2019， 13： 719-730.

[16] Watanabe H， Domei T， Morimoto T， et al. Effect of 1-month dual antiplatelet therapy followed by clopidogrel vs 12-month dual antiplatelet therapy on cardiovascular and bleeding events in patients receiving PCI[J]. JAMA， 2019， 321（24）： 2414-2427.