阿加曲班聯合阿司匹林治療穿支動脈病變型進展性腦梗死的療效評價

張文龍，尹玉平，孫躍奎

（1.貴州省余慶縣中醫院構皮灘分院，貴州 余慶 564400；2.余慶縣中醫院，貴州 余慶 564400；3.余慶縣人民醫院，貴州 余慶 564400）

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是由各種原因導致局部腦組織血液循環受阻，誘發腦組織缺血缺氧性病變及壞死，從而引起以神經功能缺損為主要臨床表現的缺血性腦血管疾病[1]。近年來我國老年人口占比增多，腦梗死的發病率呈逐年上升趨勢，嚴重阻礙社會發展，受到了臨床學者的高度關注[2]。腦梗死的誘因較多，其中高血壓、糖尿病可作為本病發病的獨立危險因素。腦梗死起病急且進展迅速，具有較高的致殘率和致死率。腦梗死根據發病的時間和恢復情況可分為急性期（超早期）、亞急性期、恢復期和后遺癥期。有研究通過多因素Logistic 非線性回歸分析發現，現階段穿支動脈病變型進展性腦梗死（PCI）在所有腦梗死中占比較高[3]。常見的穿支動脈梗死有脈絡膜前動脈梗死、豆紋動脈梗死、Heubner 回返動脈梗死、丘腦梗死以及腦橋旁正中動脈、短旋支、長旋支梗死等，引起的臨床表現有三偏綜合征、Percheron 三聯征、Foville綜合征、Raymond-Cestan 綜合征等。穿支動脈病變型PCI 的發病原因主要是主干動脈粥樣硬化、顱內深穿支動脈入口狹窄或閉塞，導致腦組織處于缺血、缺氧狀態，可呈單發或多發病變。臨床學者依據穿支動脈病變型PCI 的病因病機，在梗死急性窗口期多采用介入療法取栓，同時給予改善微循環、營養神經、保護腦組織等治療；亞急性期和恢復期需要持續行抗血小板聚集、抗凝及對癥治療（包括控制誘因、清除氧自由基、活血化瘀、調脂等）[4]。現階段，臨床可用于穿支動脈病變型PCI 抗凝治療的藥物較多。本研究探討阿加曲班聯合阿司匹林治療穿支動脈病變型PCI的療效，以期為本病的治療提供參考，現報道如下，

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2021 年6 月我院收治的穿支動脈病變型PCI 患者60 例作為研究對象。納入標準：（1）滿足《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2019）》[4]中關于腦梗死的診斷標準，且經彌散加權成像（DWI）檢查發現梗死病灶位于穿支動脈供血區；（2）無用藥禁忌；（3）病歷資料齊全且凝血功能正常。研究期間無中途退出及隨訪脫落病例。采用隨機數表法將患者分為常模組、研討組兩組。常模組30 例患者中，男18 例（60.00%），女12 例（40.00%）；年齡41 ～76 歲，中位年齡（57.81±2.07）歲；梗死病灶：基底節區梗死11 例（36.67%），腦橋梗死7 例（23.33%），丘腦梗死7 例（23.33%），內囊梗死5 例（16.67%）；其中合并高血壓13 例（43.33%），高血脂8 例（26.67%），糖尿病10 例（33.33%）。研討組30 例患者中，男17例（56.67%），女13 例（43.33%）；年齡43 ～78 歲，中位年齡（57.79±2.11）歲；梗死病灶：基底節區梗死13 例（43.33%），腦橋梗死6 例（20.00%），丘腦梗死5 例（16.67%），內囊梗死6 例（20.00%）；其中合并高血壓12 例（40.00%），高血脂9 例（30.00%），糖尿病7 例（23.33%）。兩組一般資料對比，P＞0.05。

1.2 方法

兩組均給予對癥治療，包括降壓、調脂、降血糖、改善微循環、營養神經、保護腦組織等。其中常模組在腦梗死亞急性期及恢復期采用阿司匹林進行抗血小板治療，阿司匹林用法：口服，100 mg/次，每日1 次。研討組在腦梗死亞急性期及恢復期采用阿加曲班聯合阿司匹林進行抗凝及抗血小板治療。阿司匹林的使用方式、劑量同常模組，阿加曲班用法：靜脈滴注，以60 mg/d 的劑量持續用藥48 h 后，調整劑量為20 mg/d，分2 次給藥，持續用藥12 d。兩組均持續治療2 周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

（1）分別于治療前后采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評估兩組的神經功能缺損程度，分值與神經功能缺損程度呈正相關。（2）分別于治療前后采用Barthel 指數評分標準評估兩組的日常生活活動能力，分值與日常生活活動能力呈正相關。（3）分別于治療前后采集兩組的空腹肘靜脈血，經離心處理分離出血漿，采用全自動血液分析儀檢測血漿脂蛋白磷脂酶A2（LP-PLA2）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D- 二聚體（D-D）水平，并對檢測結果進行組間及組內比較。（4）比較兩組的臨床療效，以顯效、有效、無效進行評價。若治療后復查CT 顯示梗死病灶完全消失，無明顯肢體功能障礙，且對應穿支動脈梗死類型的臨床綜合征（三偏綜合征、Percheron 三聯征、Foville 綜合征、Raymond-Cestan 綜合征）消失，則為顯效；若治療后復查CT 顯示梗死病灶吸收75%以上，存在輕微肢體功能障礙，且對應穿支動脈梗死類型的臨床綜合征消失或明顯改善，則為有效；若治療后患者的療效未達到上述標準，則為無效。將有效和顯效納入總有效，計算臨床總有效率并進行組間比較[5]。

1.4 統計學分析

統計學處理軟件為SPSS 24.0，計數資料、計量資料分別以%、±s表示，行χ2、t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后NIHSS 評分、Barthel 指數評分的對比

兩組治療前的NIHSS 評分、Barthel 指數評分對比，P＞0.05。與治療前對比，兩組治療后的NIHSS評分均降低，Barthel 指數評分均升高，P＜0.05。與常模組對比，研討組治療后的NIHSS 評分更低，Barthel 指數評分更高，P＜0.05。詳見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS 評分、Barthel 指數評分的對比（分，± s）

表1 兩組治療前后NIHSS 評分、Barthel 指數評分的對比（分，± s）

組別 NIHSS 評分 Barthel 指數評分治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值常模組（n=30）17.35±2.86 11.72±2.51 8.104 ＜0.001 41.36±5.07 53.04±7.04 7.374 ＜0.001研討組（n=30）17.42±2.88 8.16±2.39 13.552 ＜0.001 40.91±5.11 67.81±8.15 15.317 ＜0.001 t 值 0.094 5.626 0.342 7.512 P 值 0.925 ＜0.001 0.733 ＜0.001

2.2 兩組治療前后血生化指標的對比

兩 組 治 療 前 的LP-PLA2、APTT、D-D 對 比，P＞0.05。與治療前對比，兩組治療后的LP-PLA2、D-D 均降低，APTT 均延長，P＜0.05。與常模組對比，研討組治療后的LP-PLA2、D-D 均更低，APTT 更長，P＜0.05。詳見表2。

表2 兩組治療前后血生化指標的對比（± s）

表2 兩組治療前后血生化指標的對比（± s）

組別 LP-PLA2（ng/L）APTT（s）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值常模組（n=30）220.15±16.39 175.62±14.07 11.291 ＜0.001 24.16±2.31 29.73±2.55 8.867 ＜0.001研討組（n=30）219.86±16.51 165.42±12.73 14.303 ＜0.001 24.20±2.29 33.64±2.71 14.573 ＜0.001 t 值 0.068 2.944 0.067 5.755 P 值 0.946 0.005 0.947 ＜0.001

續表

表2 兩組治療前后血生化指標的對比（± s）

組別 D-D（mg/L）治療前 治療后 t 值 P 值常模組（n=30）2.71±1.17 1.35±1.05 4.738 ＜0.001研討組（n=30）2.69±1.22 0.81±0.57 7.647 ＜0.001 t 值 0.065 2.476 P 值 0.949 0.016

2.3 兩組臨床療效的對比

兩組的臨床總有效率對比，研討組為96.67%（29/30），顯 著 高 于 常 模 組 的73.33%（22/30），P＜0.05。詳見表3。

表3 兩組臨床療效的對比[例（%）]

3 討論

腦梗死按TOAST 分型可分為五型：大動脈粥樣硬化導致的腦梗死、心源性疾病引起的腦梗死、小血管病變引起的腦梗死、其他原因導致的腦梗死以及不明原因的腦梗死。其中大動脈粥樣硬化導致的腦梗死占比較高，而穿支動脈粥樣硬化是引起大動脈粥樣硬化性腦梗死的主要因素。腦梗死發病急，具有較高的致殘率和致死率，需引起臨床高度重視[6]。目前，臨床上針對穿支動脈病變型PCI 的病因、病機尚未明確，考慮多與脂質透明樣變性、動脈粥樣硬化有關，可見于基底節區、腦橋、丘腦等部位。因其病變位置生理結構特殊，動脈多呈直角，血管直徑較小，血流快，血管壓力較大，極易因血流動力學改變而導致血管內皮損傷，進一步加重動脈粥樣性硬化及患者病情，增加臨床治療的難度。由于穿支動脈病變型PCI 的發生與血栓形成、血小板聚集關系密切，因此在整個治療過程中強調抗凝、抗血小板治療尤為重要。傳統的抗凝藥物有肝素類藥物、香豆素類藥物、溶栓藥物等，這些抗凝藥物主要是通過影響人體的某些凝血因子從而發揮抗凝作用。腦梗死患者行“雙抗”（抗凝、抗血小板）治療時在藥物選擇及用藥窗口期方面非常嚴謹，一般遵循的原則為：（1）不符合溶栓指征且無相關禁忌證的患者應在發病后盡早口服阿司匹林，150 ～300 mg/d ；急性期后可改為預防劑量（50 ～325 mg/d）。（2）溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應在溶栓24 h 后開始使用。（3）對阿司匹林不耐受者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板藥物治療。現階段，關于腦梗死急性期是否應使用抗凝藥物尚存在分歧[7]，一些專家認為對于大多數急性缺血性腦卒中患者不推薦無選擇性地早期進行抗凝治療，關于少數特殊患者的抗凝治療，可在謹慎評估風險/ 效益比后慎重選擇；特殊情況下溶栓后還需抗凝治療的患者，應在24 h 后使用抗凝劑。對于腦梗死伴同側頸內動脈嚴重狹窄者，于急性期行抗凝治療的療效尚有待進一步研究證實。不推薦在急性期（超早期）行特異性溶栓后24 h 內使用抗凝藥物，可能增加患者腦出血的發生風險。對于不適合溶栓且經過嚴格篩選的腦梗死患者，特別是高纖維蛋白血癥者，可給予降纖治療。

凝血酶抑制劑治療急性缺血性腦卒中的有效性尚有待更多研究進一步證實，本文正是針對與此類藥物相關的研究報道較少而進行的對比研究[8]。阿加曲班作為臨床新型的抗凝藥物，具有高選擇性，藥物進入機體后可與凝血酶選擇性結合，抑制血小板聚集，避免凝血酶催化，進而可抗凝血、改善腦部微循環。臨床研究顯示，阿加曲班所誘導的凝血酶滅活機制具有一定的可逆性，能在停藥后自行緩解。使用阿加曲班導致腦出血的風險較小，臨床應用的安全系數較高。阿司匹林憑借其抗血栓形成機制，成為近年來臨床治療急性腦梗死的常用藥。臨床研究證實，將阿司匹林應用于急性腦梗死的治療中對促進患者神經功能及肢體功能的恢復具有積極作用。網絡藥理學分析顯示，阿司匹林與阿加曲班無交叉耐藥情況，兩者聯合應用可互相增益，有效改善患者的血液高凝狀態，穩定血液循環。本研究結果顯示，兩組治療前的NIHSS評分、Barthel 指數評分對比，P＞0.05 ；與治療前對比，兩組治療后的NIHSS 評分均降低，Barthel 指數評分均升高，P＜0.05 ；與常模組對比，研討組治療后的NIHSS 評分更低，Barthel 指數評分更高，P＜0.05。說明阿加曲班聯合阿司匹林對改善穿支動脈病變型PCI 患者的神經功能缺損、提高生活自理能力有顯著作用。研究發現，阿加曲班作為新型抗凝劑與凝血酶具有較高的親和性，可有效抑制凝血酶原導致的血管收縮，避免血小板聚集，進而可有效避免繼發性神經功能損傷，防止神經功能惡化，有助于患者的預后康復。本研究結果顯示，兩組治療前的LPPLA2、APTT、D-D 對比，P＞0.05 ；與治療前對比，兩組治療后的LP-PLA2、D-D 均降低，APTT 均延長，P＜0.05；與常模組對比，研討組治療后的LP-PLA2、D-D 均更低，APTT 更長，P＜0.05。說明阿加曲班聯合阿司匹林對改善穿支動脈病變型PCI 患者的凝血功能有效。LP-PLA2 作為動脈粥樣硬化斑塊形成的主要催化物，與腦卒中的進展具有密切關聯。APTT作為機體凝血功能檢查的重要指標之一，可客觀反映內源性凝血途徑，APTT 縮短說明機體凝血功能增強。D-D 作為纖維蛋白降解過程中的重要產物，與動脈粥樣硬化的進展具有直接關聯，可導致血液高凝。

綜上所述，阿加曲班聯合阿司匹林可有效改善穿支動脈病變型PCI 患者的凝血功能，減輕神經功能損傷，促進疾病轉歸，值得臨床推薦。