機械循環(huán)輔助裝置在爆發(fā)性心肌炎中應用的研究進展

何小龍 王文鑫 張鑫 王翻寧 移康 尤濤

1甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院（蘭州 730000）；2先天性心臟病診療甘肅省國際科技合作基地（蘭州 730000）；3甘肅省人民醫(yī)院心血管外科（蘭州 730000）

爆發(fā)性心肌炎（fulminant myocarditis，F(xiàn)M）是一種罕見但非常嚴重的心臟炎癥性疾病，是特殊臨床病理形式的心肌炎。心肌炎通常有3 個臨床階段：急性期、亞急性期和慢性期。在全球范圍內(nèi)，急性心肌炎的發(fā)病率約為每10 萬人10～100 例［1］。FM 是急性心肌炎最嚴重的形式，患者最初可能會出現(xiàn)輕微的癥狀，但很快就會發(fā)展為嚴重的呼吸窘迫、心律失常和心源性休克［2］。其進行性特點是發(fā)病突然且嚴重，通常在2 周內(nèi)迅速惡化，可在2～3 d 內(nèi)發(fā)生［3］。對住院心肌炎患者的研究表明，大約30%的成年患者和38%的兒童患者被診斷為FM［4-5］。FM 可導致嚴重的心力衰竭或循環(huán)衰竭，表現(xiàn)為快速發(fā)作的低血壓和心源性休克，病死率高達50%～70%［6］。在兒童患者中，病死率約為48%［7］。FM 早期病死率很高，如果患者能在急性期存活下來，往往長期預后良好。FM 是一種進展快、病死率高的臨床綜合征，一旦懷疑，無論成人還是兒童，都應盡快開始“以生命支持為基礎(chǔ)的綜合治療”救治方案，最大限度地保證患者生存。這種治療方案的核心包括3 個關(guān)鍵要素：（1）能夠使心臟充分休息的機械生命支持；（2）使用足夠劑量的糖皮質(zhì)激素和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）的免疫調(diào)節(jié)；（3）使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑等的抗病毒治療。盡管免疫調(diào)節(jié)和抗病毒治療取得了不錯的療效，但都基于一些小規(guī)模的試驗證據(jù)和個案報道，其可靠性仍存在爭議，且FM患者對常規(guī)藥物治療以及心源性休克治療的反應很差。機械循環(huán)輔助裝置（mechanical circulatory support，MCS）能夠替代部分心臟和（或）肺臟功能，維持循環(huán)穩(wěn)定，為心肺功能恢復爭取時間，成為幫助FM 患者度過急性期的關(guān)鍵措施。國外報道MCS 用于治療FM 患者的治療成功率從不到20%提高到40%～70%［8-11］。國內(nèi)開展較晚，臨床應用較少，設(shè)備種類的選擇、應用指證的把控及上機后的管理等方面經(jīng)驗相對缺乏。目前市面上常用的MCS 設(shè)備有主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、Impella、TandemHeart 和心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）等。本文主要回顧就目前國、內(nèi)外臨床主要使用的幾種MCS 裝置，討論其在FM 應用中的研究進展。

1 IABP

IABP 通過經(jīng)皮穿刺股動脈或腋動脈，將一個球囊置于降主動脈；在心室舒張期充氣，收縮期排氣，通過球囊反搏提高舒張壓，降低左室后負荷及室壁張力。其可以減少心肌耗氧量，同時增加心肌供氧量及心輸出量。IABP 工作周期與心動周期是相同步的，然而FM 常表現(xiàn)為嚴重電生理紊亂，故IABP對嚴重心律失常型FM患者效果不理想。

IABP 支持FM 患者的研究國內(nèi)外報道很少，更多是用于心源性休克患者的RCT 研究。SHOCKⅡ試驗表明，IABP 支持的心源性休克患者30 d 的全因死亡率并沒有降低，微循環(huán)也沒有得到改善［12］。后期的隨訪結(jié)果顯示，接受IABP 輔助組與單純藥物治療組相比全因死亡率也沒有下降［13-14］。另外兩項臨床研究也證實在心源性休克患者中植入IABP 無法改善臨床結(jié)局，并且與單純藥物治療相比，增加許多不必要的機械相關(guān)不良事件［15-16］。IABP 于1980 年首次應用于兒童［17］。對于較大的兒童可以通過經(jīng)皮置入，嬰兒或新生兒因外周血管細小，經(jīng)皮穿刺置入困難，需外科置入。據(jù)報道，兒童IABP 撤機的成功率44%～75%，出院存活率為25% ～62.5%，IABP 支持的持續(xù)時間從3 ～670 h 不等［18］。

盡管IABP 可以提供理論上的益處和最小的不良反應，但其療效仍然存在爭議，因為來自臨床試驗的數(shù)據(jù)尚未證明其益處。IABP 對患者心輸出量的提高有限，外周微循環(huán)無法得到很好的改善。但其可以使血壓升高、減少心臟工作量，降低FM 患者血管活性藥物的使用劑量，從而幫患者度過急性期。同時IABP 操作簡便、費用便宜，在沒有ECMO 等其他MCS 裝置的情況下，仍是藥物治療無效的替補選擇，或與其他治療方案聯(lián)用取得更佳療效。

2 ECMO

ECMO 始用于20 世紀70 年代［19］。靜脈-動脈體外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO）將體內(nèi)的靜脈血引出，經(jīng)氧合器氧合并排除二氧化碳后，經(jīng)股動脈逆向注回動脈系統(tǒng)，起到心臟和肺的替代作用，提供全面的心肺支持，為心臟功能恢復爭取時間。其主要缺陷是離心泵產(chǎn)生逆行于主動脈的血流會增加左心室后負荷，導致左心功能不全、左室附壁血栓、肺水腫甚至急性呼吸窘迫綜合征，這種現(xiàn)象稱為左心卸載不足［20］。有研究顯示左心卸載不足的發(fā)生率約為10%～60%，一定程度上影響了患者的效果［21］。文獻中報道了各種左心卸載策略，其中IABP 與ECMO 聯(lián)合使用可降低左后負荷和肺水腫的發(fā)生，因其操作簡單、并發(fā)癥少，是目前最常用的方法［22］。

VA-ECMO可以有效地將心臟前負荷降低40%～60%，越來越多地被用于治療成人和兒童FM［23］。在心源性休克和嚴重心功能不全的FM 患者中，ECMO 為受損心肌恢復或心臟移植提供一座橋梁。我國學者分析了221 例VA-ECMO 支持的成人FM 患者，大多數(shù)患者年齡較?。ㄆ骄?8 歲），84%的患者成功脫機，總住院存活率為71.9%，上機前心臟驟停、上機后24 h 持續(xù)高乳酸血癥（＞3 mmol/L）和酸中毒（pH＜7.35）是導致90 d 死亡的危險因素［24］。在心源性休克患者的隊列研究中也得到了類似的結(jié)論［25-26］。一項Meta 分析指出，接受VA-ECMO 支持的FM 患者短期病死率為35%（95%CI：29% ～40%，I2= 69%），當常規(guī)治療無效時，尤其是年輕患者，在治療嚴重FM 時應考慮使用VA-ECMO［27］。另一項納入了33 例接受ECMO 支持的FM 患者回顧性研究指出，明確的病毒病原學（HR= 4.201，95%CI：1.061～16.666）、圍術(shù)期腎臟替代治療（HR=9.804，95%CI：1.140～83.333）和ECMO 上機后24 h呼吸機呼氣末正壓較高（HR=1.479，95%CI：1.020～2.143）是影響住院死亡率的重要預后因素，圍術(shù)期腎臟替代治療也是ECMO 成功脫機的顯著負面預后因素（OR=0.061，95%CI：0.006～0.600）［28］。由于FM 的高發(fā)病率，兒科人群也得到了廣泛的研究。根據(jù)體外生命支持組織（ELSO）的登記報告，在需要VA-ECMO 支持治療的6 225 例兒童心肌炎患者中，65%的患者成功脫機，但只有49%的患者存活到出院［29］。LEE 等［30］通過對33 例兒童進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，患兒的總體存活率為69.6%，使用ECMO前的LVEF 值、乳酸及肌鈣蛋白-I 水平與病死率顯著相關(guān)。最近一項研究［31］分析了VA-ECMO 治療小兒FM 的危險因素的研究顯示，使用肌酸激酶MB和SOFA 評分可以準確預測病死率。

對于成人和兒童患者來說，在常規(guī)藥物干預無效的情況下，ECMO 是一種公認的可作為循環(huán)衰竭支持的MCS 裝置。ECMO 循環(huán)輔助效能穩(wěn)定，具有雙心室支持、操作簡便及費用相對不高等優(yōu)點。近年來ECMO 技術(shù)在國內(nèi)快速普及，裝機量和病例數(shù)增長迅速，并取得了較好的效果。盡管對于哪種MCS 在FM 中最合適還沒有達成共識，但VA-ECMO是目前比較公認的用于FM的一線選擇。

3 Impella

Impella 是一款經(jīng)皮心室輔助軸流微型泵，跨主動脈瓣置入左心室，將血液從左心室抽吸排入升主動脈。根據(jù)流量不同可分為：Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0 和更大流量的Impella 5.5 等，以及提供右心支持的Impella RP。Impella 5.0和Impella 5.5外徑較大，目前推薦經(jīng)腋動脈或經(jīng)升主動脈置入。Impella 可以增加平均動脈壓、降低心室壓力和容量負荷，同時增加冠狀動脈血流，改善心肌灌注。

在ANNAMALAI 等［32］的一項研究中，34 例接受Impella 裝置治療的FM 患者，其中15 例患者完全康復，作者認為Impella 用于FM 是安全的，并提供了有效的血流動力學支持以促進心肌恢復。一項納入了17 項研究3 933 例心源性休克患者的Meta 分析，結(jié)果表明Impella 的使用與改善患者預后相關(guān)［33］。DHRUVA 等［34］的一項研究表明，在接受Impella 或IABP 治療的1 680 例患者中，Impella組的病死率（45%vs.34%，P＜0.001）和出血風險（31%vs.16%，P＜0.001）均高于IABP 組。微創(chuàng)經(jīng)皮植入Impella 循環(huán)輔助裝置在兒童人群中的應用非常有限。Impella 裝置用于兒童FM 目前國內(nèi)沒有文獻報道。國外只有關(guān)于Impella 救治成功的個案報告，分別報告了在置入Impella 5.0 后，成功挽救了兩名患有FM 的16 歲和13 歲兒童［35-36］。在另一篇報道中，一例接受了ECMO 的兒童患者，期間置入Impella 5.0 裝置以促進ECMO 脫機，以此作為過渡到VAD 植入的橋梁［37］。

對于成人患者來說，Impella 對FM 的循環(huán)支持在血流動力學方面可以取代IABP。相比ECMO，Impella 無法改善患者的肺氧合。另外，高轉(zhuǎn)速的軸流泵可造成血細胞破壞而發(fā)生溶血，不宜長時間使用。截至目前，只有極少數(shù)病例報告了Impella裝置在兒童患者中的使用情況，且都是在年齡、體重較大的兒童身上。兒童患者因外周血管纖細，需通過胸骨切開將Impella 裝置直接植入主動脈。未來如果要在較小的兒童人群中廣泛應用，Impella裝置的發(fā)展需要更加微型化。

4 TandemHeart

TandemHeart 的工作原理是經(jīng)房間隔穿刺，將引流導管置于左心房，通過離心泵將血液從左心房抽出，再泵入股動脈。TandemHeart 系統(tǒng)可以降低左心室的前負荷，減少心臟做功及氧耗，同時也可通過血液回輸?shù)絼用}系統(tǒng)而達到循環(huán)輔助作用。

TandemHeart 主要應用于高風險經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、心臟切開術(shù)后心力衰竭、臨時血流動力學輔助或心臟移植期間的過渡。TandemHeart裝置操作復雜，創(chuàng)傷大，因此臨床應用有限。目前國內(nèi)尚無其在FM 中應用的報道。

5 VAD

VAD 的基本原理是將血液從靜脈系統(tǒng)或者心臟引出，通過VAD 血泵將血排入動脈系統(tǒng)。VAD通過血液分流降低心室舒張末壓，改善心功能，減少心肌氧耗。VAD 經(jīng)過幾十年的不斷發(fā)展與創(chuàng)新，在泵的軸承、體積、耐用性等方面都取得了巨大進步。我國VAD 裝置的研究工作開展相對較早，于1965 年就研發(fā)出了國內(nèi)首個VAD。1978 年召開的首屆人工心臟會議進一步推動了VAD 的研發(fā)進展，同時也拉開了我國MCS 的研究序幕。

VAD 能提供更生理的血流動力學和更好的器官灌注。一項回顧性研究指出，在22 例FM 患者中，VAD 組血流動力學改善明顯好于對照組，30 d生存率更高［38］。目前臨床觀察結(jié)果或回顧研究證實VAD 救治成功率與ECMO 相當，但ECMO 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和止血再探查率均低于VAD 支持的心肌炎組［39］。FM 患者在ECMO 聯(lián)合IABP 無效的情況下使用雙心室輔助裝置（BiVAD）或Impella支持，除血清肌酐水平外，Impella 組和BiVAD 組之間的術(shù)前結(jié)果沒有顯著差異，但Impella 對難治性FM患者具有較小的創(chuàng)傷和促進心臟恢復的作用［40］。

VAD 由于需外科醫(yī)生參與，技術(shù)復雜、要求高、并發(fā)癥多、費用昂貴，且高轉(zhuǎn)速的軸流泵，容易產(chǎn)生溶血等特點，限制了其臨床的應用。作為一種長期MCS 裝置，VAD 通常用于ECMO 輔助撤機困難和等待心臟移植的FM 患者。

截至目前，ECMO 仍是用于FM 機械循環(huán)輔助的一線選擇。IABP 能降低逆向血流增加的后負荷，和ECMO 聯(lián)用能起到左室卸載的作用。我國大部分醫(yī)院在現(xiàn)有的技術(shù)條件下，ECMO 聯(lián)合IABP 是首選。Impella 目前國內(nèi)已有少數(shù)中心開展，但因為產(chǎn)品價格昂貴應用較少。TandemHeart 因其操作復雜，并發(fā)癥多，目前國內(nèi)尚無應用。VAD 作為長期機械循環(huán)輔助裝置，在ECMO 輔助治療FM 無效時可過渡到VAD，為等待心臟移植的心肌炎患者提供較長時間的循環(huán)支持。

6 展望

FM 起病急、進展快，是一種高病死率和致殘率的疾病，藥物治療通常效果有限。MCS 能夠幫助FM 度過急性期，對生存率及預后有顯著的獲益，是治療FM 的有效手段。MCS 裝置用于成人FM 由于缺乏高質(zhì)量證據(jù)，國內(nèi)外對各裝置的使用也未達成一致意見。兒童FM 應用MCS 的研究相比成人來說更加匱乏，目前臨床選擇有限。基于現(xiàn)有的相關(guān)文獻研究，MCS 已經(jīng)成功應用于兒童患者，能夠改善預后，提高生存率。隨著設(shè)備的改進和臨床應用經(jīng)驗的增加，接受MCS 患者的生存率、預后及不良事件的發(fā)生率等都得到了很大程度的改善。但在卒中、感染、血液相容性、設(shè)備便攜性及耐久性等方面仍面臨著很大的挑戰(zhàn)。無論成人還是兒童患者，選擇何種類型的MCS，正確把握應用指征及上機、撤機時機，如何減少上機過程中的相關(guān)并發(fā)癥等一系列問題，仍需要大規(guī)模的多中心隨機臨床試驗來驗證和積累經(jīng)驗。經(jīng)過多年的實踐探索，ECMO 已成為公認的治療大劑量正性肌力/血管活性藥物聯(lián)合IABP 無效的FM 的一線治療方案。

MCS 在國內(nèi)的相關(guān)研究雖開展較早，但與發(fā)達國家相比仍有較大差距，主要還是以模仿、仿創(chuàng)為主。我國人口眾多，需求潛力大，目前MCS 費用昂貴，國人經(jīng)濟承受能力有限，很大程度上限制了其在國內(nèi)的發(fā)展。因此，迫切需要研制出價格相對適中、更加便攜耐用、生物相容性更好的國產(chǎn)MCS。近年來我國自主研發(fā)的磁懸浮離心泵等不斷進入臨床試驗階段，并取得了較好的試驗結(jié)果。我們有足夠的信心自主研發(fā)更加先進的MCS，不斷縮小與發(fā)達國家的差距，為廣大患者帶來福音。