中西醫治療奧沙利鉑誘導的周圍神經毒性研究進展*

張杰翔,李曉紅,袁偉琛,譚兆峰,齊元富

1.山東中醫藥大學,山東 濟南 250014; 2.山東中醫藥大學附屬醫院,山東 濟南 250014

奧沙利鉑為第3代鉑類i化學藥物治療(化療)藥,在腸癌、食管癌、胃癌等消化道腫瘤中應用廣泛,如結直腸癌一線推薦化療方案為含奧沙利鉑的CapeOx或FOLFOX方案等[1]。化療有諸多不良反應,包括胃腸道反應、周圍神經毒性、心臟毒性等,奧沙利鉑誘導的周圍神經毒性(oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OIPN)是一種綜合性不良反應,主要表現為感覺遲鈍與異常、遇冷加重,偶見可逆性急性咽喉感覺異常等。研究表明,OIPN的發生率為50%～75%[2]。Teng[3]研究顯示,在應用奧沙利鉑治療結直腸癌后的6個月、12個月、24個月和36個月分別有58%、45%、32%和24%的患者出現了OIPN,表明OIPN是奧沙利鉑的一種長期性毒副反應,其治療效果不佳,現代醫學仍未建立起OIPN的系統治療體系,故有必要尋求新的治療手段,如中醫藥治療等。本文根據近5年的國內外研究對中西醫治療OIPN的文獻進行綜述,以期更好地預防和治療OIPN。

1 現代醫學對OIPN的認識

根據臨床特點、持續時間和發病機制的不同,OIPN可分為急性和慢性兩種形式。

1.1 急性OIPN急性OIPN的主要臨床特征是末梢神經感覺異常和四肢冷敏感異常,以四肢刺痛感、麻木與冷或熱異常皮膚感覺為主要表現,常見于口腔周圍或咽喉,嚴重者可發生喉痙攣[4]。OIPN亦會導致患者日常活動障礙并伴發抑郁[5]。一項研究顯示,85%～95%的患者在使用奧沙利鉑治療后發生了急性OIPN,其獨特特征是可由冷刺激誘發[6]。急性OIPN常在應用奧沙利鉑數小時后出現,其癥狀常于第3天達到峰值,數日內自行改善或消失,具有自限性。急性OIPN最重要的發病機制是在草酸代謝物的作用下Na+通道開放時間延長,導致背根神經節(dorsal root ganglia,DRG)感覺神經元興奮受損[7],從而產生神經毒性。此外,DRG神經元中引起Ca2+通透入細胞內的TRPA1(一種瞬間受體電位離子通道)和p38 MAPK激活被認為是導致痛覺冷過敏的主要原因[8]。

1.2 慢性OIPN慢性OIPN是一種劑量相關性神經毒性,祝保璽等[9]研究證實,其與奧沙利鉑累積劑量有關。隨著化療次數增多,奧沙利鉑劑量于人體內不斷累積,易發生慢性OIPN。慢性OIPN可引起周圍神經功能障礙,導致感覺喪失和本體感覺改變,影響患者的日常活動,諸如持東西、需四肢相互協調的運動失常等,可持續數年之久[10]。其發生機制存在爭議,一般認為是奧沙利鉑損害細胞內線粒體的功能、激活離子通道和神經膠質,導致核DNA損傷和神經炎癥,同時伴有超負荷氧化應激和神經免疫系統的改變,這些均有可能改變外周神經元的興奮性,產生不可逆的神經毒性[2,11]。

2 西醫對OIPN的治療

2.1 抗抑郁劑抗抑郁劑可治療抑郁癥,緩解焦慮,其對OIPN神經性疼痛亦有一定療效,主要為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。文拉法辛與度洛西汀為選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑,兩者對減輕周圍神經性疼痛有一定的效果[8,12]。度洛西汀是美國臨床腫瘤協會唯一推薦的疼痛性OIPN治療藥物[13]。Rokhsareh等[14]發現,度洛西汀可減輕手部神經病變癥狀,療效優于足部,而且對低溫暴露下發生的神經病變癥狀,如下肢感覺異常等也有一定作用。Farshchian等[15]研究發現,在減輕化療引起的周圍神經病變癥狀、運動神經病變和神經病痛程度方面,度洛西汀療效均優于文拉法辛。文拉法辛雖然被證實可減輕OIPN神經性疼痛,但缺乏大量臨床試驗和數據支持[16],故在OIPN神經性疼痛抗抑郁藥的選擇上優選度洛西汀。

2.2 抗氧化劑抗氧化劑是指能有效抑制自由基氧化反應的物質,對OIPN有一定的防治作用,主要包括谷胱甘肽和鈣錳福地吡。谷胱甘肽(glutathione,GSH)能夠減少奧沙利鉑在脊髓背根神經節中的蓄積,起到保護外周神經元和神經纖維的作用[17]。胱氨酸和茶氨酸能促進GSH的合成,Kobayashi等[18]實驗證明,口服胱氨酸和茶氨酸也可降低OIPN,但是否可通過GSH達到此效果仍未可知。Guillaumot等[19]研究發現,超氧化物歧化酶一種新的模擬物1,2-二氨基乙烷基Mn可誘導細胞產生過氧化氫,通過調節活性氧和離子通道表達在不影響奧沙利鉑作用的條件下減輕其誘導的OIPN,但仍需要Ⅰ期臨床研究證實。鈣錳福地吡具有線粒體酶錳超氧化物歧化酶的活性,Glimelius等[20]的一項隨機對照Ⅱ期臨床研究發現,在奧沙利鉑聯合化療的轉移性結直腸癌患者治療期間和治療后,應用鈣錳福地吡可防止OIPN的發展。Canta等[21]在OIPN小鼠模型實驗中證實,鈣錳福地吡具有減少感覺改變并防止表皮內神經纖維丟失的作用,且5 mg·kg-1劑量效果要優于10 mg·kg-1。然而最近一項新的極性Ⅲ期試驗[22]表明,鈣錳福地吡可將Pt2+氧化獲得Mn2+,可能會增加錳相關中樞神經系統病變的風險,因此不建議用其來預防OIPN。

2.3 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)是一種對氧化應激敏感的重要膽堿能酶,而氧化應激是OIPN的重要機制之一。AChE抑制劑對治療OIPN也有一定效果,其中,多奈哌齊是第二代中樞AChE 抑制劑,主要用于阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。Kawashiri等[23]研究大鼠PC12嗜鉻細胞瘤細胞系建立神經退行性變模型發現,多奈哌齊對奧沙利鉑誘導下生長紊亂的PC12細胞神經突有保護作用,減輕了大鼠在奧沙利鉑誘導下的OIPN,可能是通過抗氧化發揮作用。Da Motta等[24]證實,MTDZ可通過調節AChE和總三磷酸腺苷酶活性來減少奧沙利鉑所致的氧化應激,從而緩解小鼠模型的OIPN及其焦慮性癥狀。

2.4 神經保護劑神經保護劑可保護易受損神經元,在減輕或防止OIPN進展方面發揮了一定作用。單唾液酸四己糖神經節苷脂(monosialotetrahexosylganglioside,GM1)具有保護和修復周圍神經的作用,而目前臨床研究對于GM1預防OIPN的評價存在爭議。Wu等[25]的一項Meta分析未能證實GM1在預防OIPN方面的有效性,然而一項雙盲、安慰劑Ⅲ期研究[26]和方偉生[27]的一項臨床觀察均表明,GM1可降低急性OIPN的發生率,Zhou等[28]一項涉及145名接受奧沙利鉑治療的胃腸癌患者的隨機對照試驗證實,GM1也可使慢性OIPN患者受益,但最佳劑量和治療時間有待觀察。OIPN與神經膠質激活和神經炎癥密切相關,一項研究表明[29],2-十五烷基-2-惡唑啉可調節NF-κB/Nrf-2軸,上調脊髓DRG神經營養因子水平,從而阻止奧沙利鉑對神經元的損傷。Ibudilast是一種環腺苷酸磷酸二酯酶抑制劑,具有抗感染和神經保護活性的作用,Teng等[30]研究發現,Ibudilast可以通過調節神經膠質活性和細胞因子的表達來減少OIPN的發生率。

2.5 其他藥物托吡酯是一種鎮痙化合物,在Alberti等[31]的一項實驗中被認為可以減輕奧沙利鉑對電壓門控型Na+通道的影響,保護髓鞘纖維,起到預防急慢性OIPN的作用。組織蛋白酶S(cathepsin S,CTSS)是一種靶向溶酶體半胱氨酸蛋白酶,Chen等[32]研究發現,CTSS抑制劑RJW-58可阻止奧沙利鉑誘導CTSS生成,激活STAT3介導的白細胞介素-10抗感染性反應,降低促炎細胞因子表達從而減輕OIPN,血清CTSS水平也有望作為一種潛在評估OIPN風險的生物標志物。除此之外,腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑[33]、刺芒柄花素[34]、ART-123(一種重組人可溶性血栓調節素)[35]等也被證實對預防和治療OIPN有益。

由上可知,現代醫學治療OIPN的方法除基礎的甲鈷胺與B族維生素等還包括抗抑郁劑、抗氧化劑、AChE抑制劑、神經保護劑和其他多種藥物,在一定程度上對OIPN有治療作用,但仍存在以下問題:(1)未有專門治療OIPN的藥物,大部分藥物均為OIPN補充治療藥物且治療效果一般,有效率低。(2)多數藥物還未進行大規模的臨床試驗和循證醫學研究,處于初級開發與試驗階段,未進行藥代動力學、藥理學與毒理學的研究。(3)需進一步探索針對OIPN藥物的主要作用機制以提高藥物的有效率。(4)藥物開發成本高,開發周期時間長。

3 中醫對OIPN的認識

中醫古籍中并無“神經”“周圍神經毒性”等名詞,奧沙利鉑誘導的OIPN可歸屬為中醫學中“痹病”“血痹”“不仁”“痿病”等范疇。《濟生方·痹》指出:“皆因體虛,腠理空疏,受風寒濕氣而成痹也”。本病早期以四肢末端疼痛、麻木為主,患者腠理空疏,營衛不固,體虛感邪,以致氣虛血瘀,經脈運行受阻,四肢末端氣血不榮,失為濡養,出現疼痛、麻木,與“痹病”癥狀相似。《三因極一病證方論·五痿敘論》指出,情志不節致“內臟精血虛耗,榮衛失度,發為寒熱,使皮血、筋骨、肌肉痿弱,無力以運動,故致痿”,“痿則屬五內氣不足之所為也”。后期隨著病情發展及奧沙利鉑毒邪瘀滯,患者臟腑、陰陽、氣血、津液日漸損虧,情志抑郁不暢,肢體不得陰陽、氣血失之充養,從而導致四肢運動障礙、肌肉疲軟、感覺減退甚至消失,可歸于“痿病”。奧沙利鉑誘導OIPN的致病因素和病機較復雜,一般認為病因為“虛”“瘀”“毒”“濕”,多個因素共同致病;病機多屬正虛邪實,久病致虛,氣滯血瘀,毒邪滯于體內,從而引發此病[36-37]。

4 中醫藥防治OIPN

中醫藥在治療奧沙利鉑誘導的OIPN方面具備獨特優勢并取得良好成效,李明珠等[38]通過Meta分析發現,中醫療法在改善和治療OIPN方面效果優于西藥或安慰劑。中醫治療OIPN主要有內治法、外治法以及內治外治聯合應用等方法。

4.1 中醫內治法湯劑內服是中醫內治法臨床應用最廣的方法,《黃帝內經》云“毒藥攻其中”,指的就是口服藥物。中醫內治法治療奧沙利鉑誘導OIPN的典型方劑有黃芪桂枝五物湯、當歸四逆湯、陽和湯等,具有溫經通絡之功效[39]。

4.1.1 黃芪桂枝五物湯黃芪桂枝五物湯具有益氣溫經、和血通痹之功效。許煒茹等[40]對78例接受奧沙利鉑化療后引起周圍神經病變的氣虛血瘀證患者進行了回顧性研究,治療組給予口服黃芪桂枝五物湯加減治療,對照組給予口服甲鈷胺片治療,4個治療周期后發現,治療組在神經毒性改善療效、中醫證候療效等方面的有效率均優于對照組。王泳等[41]通過對61例接受mFOLFOX4方案化療的胃癌或結直腸癌患者的臨床觀察發現,黃芪桂枝五物湯對于預防急性OIPN有一定效果。魏國利等[42]以Wistar大鼠為模型研究發現,黃芪桂枝五物湯可能通過調節背根神經節細胞中OCT2和ATP7A mRNA的表達來減少奧沙利鉑的毒性累積,從而預防慢性OIPN。

4.1.2 當歸四逆湯當歸四逆湯可溫經散寒,養血通脈。丁蓉等[43]研究證實,當歸四逆湯可下調大鼠背根神經節TRPA1、TRPV1、TRPM8通道蛋白的表達,預防奧沙利鉑所致大鼠慢性OIPN的發展。張毅鵬[44]將60例含奧沙利鉑化療的結直腸癌患者隨機分為治療組和對照組各30例,治療組在化療的同時加用加味陽和湯,兩組均以21 d為1個周期,共4個周期,結果表明,治療組OIPN發生率低于對照組。

4.1.3 陽和湯陽和湯具有溫陽補血、散寒通滯的功效。何秀云等[45]觀察陽和湯治療OIPN的臨床療效,結果顯示,治療組(陽和湯口服加熏洗)療效優于對照組(甲鈷胺)。

4.1.4 自擬方除上述經典方外,方錦舒等[46]采用自擬益氣祛瘀通絡方治療氣虛血瘀型奧沙利鉑誘導OIPN患者,將60 例患者隨機分成兩組,每組各30例,對照組采用甲鈷胺治療,觀察組服用自擬益氣祛瘀通絡方治療,兩組治療15 d后,觀察組在OIPN分級和中醫證候療效比較方面療效均優于對照組。

4.2 中醫外治法中醫外治法具有簡便、快捷、安全、不良反應小等優點。《素問·至真要大論》曰:“內者內治,外者外治。”OIPN多發于四肢末端,應用針、灸、熏洗、泡浴等外治方法治療效果較好。中醫外治法治療OPIN主要有針灸、中藥熏洗、放血療法、穴位敷貼、推拿等,近5年未有關于穴位貼敷與推拿新的臨床研究,現將其余最新中醫外治療法敘述如下。

4.2.1 針灸治療針灸具有疏通經絡、調和陰陽、扶正祛邪的作用,通過腧穴的選取及相應的手法達到治療目的。邱鈺芹等[47]的一項Meta分析指出,針灸可改善OIPN患者主觀感覺神經障礙,減輕OIPN癥狀。劉玲玲等[48]選取60例患者隨機分成兩組,實驗組給予艾灸雙側涌泉、勞宮治療,對照組給予口服甲鈷胺分散片治療,結果表明,實驗組治療有效率為86.7%,明顯高于對照組的60.0%。施舍等[49]對OIPN大鼠雙側足三里穴分別采取電針和CO2激光灸的方式治療,7個療程后發現,其可能是通過調節外周坐骨神經瞬間受體電位離子通道和神經生長因子的表達緩解OIPN。劉麗[50]研究發現,應用雷火灸涌泉穴可扶助人體正氣,促進氣血運行,有助于預防OIPN。張瑋琨等[51]將60例OIPN患者隨機分為兩組,每組30例,治療組采用針刺后加溫針灸治療,對照組口服甲鈷胺治療,治療21 d后,治療組神經毒性分級和患者生活質量的改善情況均優于對照組。賀菊芳等[52]觀察120例胃癌術后行奧沙利鉑化療的患者,對照組在化療后常規應用甲鈷胺肌肉注射,試驗組在此基礎上加用內關、外關、曲池、合谷穴位艾灸配合艾鹽包熱熨輸液肢體上段,結果顯示,艾灸穴位熱熨治療配合艾鹽包不僅操作簡便,而且能有效緩解OIPN所致的末梢神經炎。高德慧[53]觀察芪桂溫陽通絡酊外用聯合TDP神燈照射治療OIPN的臨床療效,結果顯示,試驗組療效優于對照組。王鱈等[54]采用“徐而和,開四井”的手法通過李氏銅砭刮痧刮拭病變區域循行經絡治療OIPN效果較好。

4.2.2 中藥熏洗靳永杰等[55]選取80例接受奧沙利鉑化療的胃腸道腫瘤患者,將其分成對照組和觀察組,觀察組在化療同時應用通絡泡浴方熏洗治療,治療2個療程后,觀察患者OIPN毒性分級并測定周圍神經傳導速度和血清神經生長因子,結果表明,通絡泡浴方外用熏洗可有效減緩奧沙利鉑所致血清神經生長因子下降趨勢,減輕外周神經傳導損傷,降低OIPN的發生率。郭昌等[56]自擬益氣通絡活血法手足藥浴防治OIPN,也有較好的效果。姚麗秋等[57]探究自擬經驗方龍藤通絡方手足浸泡對比甲鈷胺治療120例OIPN患者的臨床療效發現,龍藤通絡方外用可以有效改善OIPN,并且安全性較好。曲淑玉[58]研究發現,自擬藤芪通痹方外洗治療OIPN具有良好效果。姚衡[59]研究發現,中藥外浴聯合應用甲鈷胺也能有效改善OIPN。

4.2.3 放血療法麻木是OIPN的主要癥狀之一,放血療法具有活血祛瘀、通絡除痹之功。黃穎等[60]將56例接受Folfox6方案后出現OIPN的患者隨機分為兩組,每組各28例,兩組均口服甲鈷胺常規治療,治療組加用十宣穴、十二井穴或氣端穴針刺放血治療,結果顯示,治療組有效率明顯高于對照組。

4.3 中醫綜合療法中醫內治外治聯合應用或可起到良好的效果。李明珠等[61]研究認為,黃芪桂枝五物湯封包聯合蠟療對疼痛性OIPN具有較好的防治作用。蘇碧瑩等[62]將100例接受FOLFOX4方案化療的患者隨機分為4組,每組25例,分別予以觀察治療、黃芪桂枝五物湯口服治療、溫針灸治療及黃芪桂枝五物湯口服聯合溫針灸治療,結果顯示,應用聯合治療對比單一治療效果更好,更能有效減輕OIPN的癥狀。潘傳芳等[63]應用自擬芪藤通絡方內服加紅艾湯外洗治療OIPN,也取得了較好的療效。郭海麗[64]研究證實,黃芪桂枝五物湯熏洗聯合艾灸治療能有效改善OIPN癥狀,緩解疼痛,較單獨使用黃芪桂枝五物湯或艾灸治療效果更好。劉丹丹[65]將96例OIPN患者作為研究對象,隨機分為對照組(48例,常規治療)及聯治組(48例,常規治療聯合通麻湯及穴位注射),結果顯示,聯治組治療后的外周神經毒性反應評級顯著優于對照組。焦蕉等[66]將72例氣血虧虛型OIPN患者隨機分為中藥聯合組(溫經和血通痹方內服與外用)、中藥組(溫經和血通痹方口服)及對照組(甲鈷胺口服聯合溫水外洗),結果證實,中藥聯合組的治療效果優于其他兩組。

由上可知,中醫藥治療OIPN效果良好,中藥內服為中醫內治法最常用的方法,有效率高但要依據辨證論治方可奏效。針灸治療為外治法最有效的方法之一,但辨證選穴、針刺手法、灸法需要進一步練習和揣摩;中藥熏洗與放血療法簡便易行、安全有效。中醫綜合療法有效率應為最高,但仍存在普及性低、難度大等困難。除此之外,上述療法還應注意以下問題:(1)上述療法未進行大規模臨床研究及循證醫學研究。(2)應制定OIPN專家指南及共識,更好地指導中醫藥辨證論治,以提高對OIPN的有效率。

5 中西醫結合治療

中西醫結合治療能充分發揮各自的優勢,或為OIPN的最佳治療方式。孔晶等[67]在給予OIPN患者口服當歸四逆湯的基礎上加用離子導入法,促進中藥滲透于局部穴位循經治療,結果顯示,當歸四逆湯聯合離子導入比單用當歸四逆湯更有效。丁秀芝等[68]將針灸的子午流注開穴理論與低頻電脈沖刺激相結合,研究表明,其可以更好地減輕OIPN。Chien等[69]研究發現,應用脈沖治療性超聲刺激內關、大陵、昆侖、涌泉穴的超聲針刺也可有效干預OIPN。李麗圓等[70]觀察自擬通絡活血湯熏洗配合低頻脈沖治療OIPN的臨床療效,對照組給予復合維生素B治療,觀察組加用中藥通絡活血方熏洗配合足三里穴低頻脈沖治療,結果顯示,觀察組有效率明顯高于對照組(P<0.05)。溫經活血通絡湯泡洗手足聯合維生素B12足三里穴位注射治療OPIN,效果明顯優于甲鈷胺治療[71]。

6 結語

目前,奧沙利鉑被廣泛用于胃腸道腫瘤的化療過程中,其誘導的OIPN嚴重影響了患者的生活質量。現代醫學藥物在臨床上應用多、起效快,抗抑郁劑、抗氧化劑、AChE抑制劑、神經保護劑等可直接作用于靶點治療,但現階段上述多種藥物并不是直接針對OIPN的,沒有作為一線推薦治療藥物,且臨床研究樣本量少,沒有大規模循證醫學數據支持,還需要進行作用機制、藥理學、毒理學研究;中醫對OIPN的治療從辨證論治角度出發,但中藥內治法普及較為困難,中醫外治法則需制定專家共識與指南,推廣簡單有效的中醫外治法以減輕患者痛苦、提高患者生存質量。中醫綜合療法和中西醫結合治療或為最有效,但如何進行有效創新和理論結合仍是研究難點,需不斷進行臨床研究,充分發揮中西醫結合治療OIPN的優勢。