高密度脂蛋白在肺部疾病中的研究進展*

顧詠琪， 卞濤， 吳艷

高密度脂蛋白在肺部疾病中的研究進展*

顧詠琪1， 卞濤2△， 吳艷2

（1南京醫科大學附屬無錫臨床醫學院，江蘇 無錫 214000；2南京醫科大學附屬無錫人民醫院呼吸與危重癥醫學科，江蘇 無錫 214023）

高密度脂蛋白；生理功能；肺部疾病

高密度脂蛋白（high-density lipoprotein， HDL）是血清中一種功能復雜的脂蛋白，最初被證明可轉運外周膽固醇至肝臟進行代謝。既往關于HDL的研究主要圍繞其在動脈粥樣硬化等心血管疾病的預防和治療方面開展［1］，隨著研究的不斷深入，HDL被證明在調節肺部穩態、維持肺部健康和抑制肺部疾病進展中也發揮重要作用［2］。大量基礎研究顯示，HDL具有抑制炎癥細胞誘導因子的表達、阻止氧化低密度脂蛋白的生成、避免不同刺激導致內皮細胞凋亡的作用，以及免疫調節和抗癌作用，故HDL可以阻止部分肺部疾病的發生、進展。但是目前還沒有明確HDL是否可作為肺部疾病的生物標志物，其作為治療靶點對肺部疾病的防治作用仍不清楚。本文綜述了HDL的生理功能及其在肺部疾病發生發展過程中的作用，為HDL作為肺部疾病生物標志物以及其治療靶點的研究提供參考。

1 HDL的主要生理功能及在其肺部的作用

肺部含有豐富的脂質成分，HDL可維持肺部脂質穩態，同時其所具有的抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡等生理功能以及免疫調節功能和抗癌作用都參與維持肺部健康。

1.1HDL反向轉運膽固醇機制在肺部的研究進展HDL能夠反向轉運膽固醇（reverse cholesterol transport， RCT），即將外周組織中多余的膽固醇運送到肝臟進行代謝。膽固醇在ATP結合盒轉運體A1（ATP binding cassette A1， ABCA1）的介導下轉運至載脂蛋白A-I（apoli poprotein A-I，ApoA-I），兩者在質膜處結合產生新生的顆粒HDL［3］，也稱為前β-HDL。肝外組織細胞中多余的膽固醇通過細胞膜進入新生的前β-HDL，在輔助因子ApoA-I的協同下，卵磷脂膽固醇酰基轉移酶（phosphatidylcholine-sterol， LCAT）催化卵磷脂和膽固醇生成膽固醇酯，轉運進入HDL的核心，前β-HDL轉變成成熟球形顆粒樣HDL被運送到肝臟，而后在肝臟與B族1型清道夫受體結合，被轉化為膽汁酸［4］。HDL通過RCT調節肺部疾病中的脂質代謝，維持肺部脂質穩態，同時細胞內膽固醇的減少會抑制巨噬細胞炎癥激活系統［5］。

1.2HDL抗炎作用機制在肺部的研究進展HDL具有多種抗炎作用。HDL在巨噬細胞中通過激活轉錄激活因子3（activating transcription factors 3， ATF3）發揮抗炎作用。ATF3在被HDL激活后不僅可直接靶向關鍵促炎因子，還可通過其在Toll樣受體4（Toll-like receptor 4， TLR4）促進促炎細胞因子生成過程中發揮的負反饋作用，限制促炎細胞因子的過度生成［6］。此外，ApoA-I的羧基末端結構域可與脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）結合并中和LPS毒性。目前也有研究證明，HDL的重構蛋白之一磷脂轉移蛋白（phospholipid transfer protein， PLTP）在骨髓源性巨噬細胞中抑制LPS激活的NF-κB炎癥信號通路的作用，同時也可直接結合LPS，發揮抗炎作用［7］。研究表明，巨噬細胞中HDL表達增高可抑制重癥炎癥性疾病趨化劑和促炎因子血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A， SAA）的活性，減少SAA誘導的一些TLR4依賴的細胞因子（如IL-6）和趨化因子（如MCP-1和RANTES）的釋放。另外，HDL通過降低分泌型磷脂酶A2（secreted phospholipase A2， sPLA2）的表達抑制高遷移率族蛋白B1的釋放以及減少NO的分泌發揮抗炎作用［8］。不僅如此，HDL還通過抑制黏附因子的表達從而起到抗炎作用，在人臍靜脈內皮細胞中，重組的HDL通過抑制核因子NF-κB活性和AP-1轉錄因子的易位和轉錄使腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）的轉錄水平下調，并且抑制-等基因的表達［9］。研究證明，人血漿HDL可降低大鼠體內的TNF-α，有緩解患有內毒素血癥大鼠血壓下降情況以及延長其生存時間的治療作用［10］。HDL重要組成成分ApoA-I以及AIBP、ABCA1等主要結構成分也同樣具有獨立的抗炎作用。例如，在缺陷小鼠模型中T細胞的異常激活和衰老，說明ABCA1/ABCG1在維持小鼠體內T細胞的正常壽命和功能中發揮作用［11］。HDL在肺部疾病中具有抗炎作用，能夠抑制肺部疾病中發生的炎癥性病變，阻止肺部疾病中炎癥擴展，改善因炎癥造成的肺部及人體其他部位的損傷。

1.3HDL抗氧化作用機制在肺部的研究進展HDL具有抗氧化作用，能夠減少活性氧簇（reactive oxygen species， ROS）的產生。在內皮細胞中，HDL通過ABCG1介導的膽固醇外排機制減少代謝自氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein， ox-LDL）的7-酮膽固醇來源的ROS產生。另外，HDL可滅活中性粒細胞NADPH氧化酶減少ROS的產生［3， 12］。體積小、致密、富含蛋白質的HDL3可保護LDL免受動脈內膜ROS的氧化損傷，從而抑制脂質氫過氧化物的生成［13］。HDL中其他小分子脂質蛋白也具有抗氧化作用，例如ApoA-II可取代對氧磷酶1（paraoxonase 1， PON1），以HDL為載體，結合ApoA-I水解脂質過氧化物發揮抗氧化作用。有研究表明，血清中HDL濃度降低，抑制PON1活性導致抗氧化作用減弱，會引起小氣道病變［14］。而LCAT也具有水解氧化磷脂的功能。因此HDL具有在肺部疾病進展中發揮抗氧化功能的潛力，有效減輕肺部的氧化應激損傷。

1.4HDL抗細胞凋亡作用機制在肺部的研究進展HDL可抑制由氧化或生長因子缺失等不同細胞死亡刺激誘導的內皮細胞凋亡。ApoA-M與抵御凋亡刺激、保護細胞的信號因子鞘氨醇1-磷酸（sphingosine-1-phosphate， S1P）結合，使S1P以HDL為轉運載體在血漿中運轉［15］。血漿中的HDL-縮醛磷脂也能夠直接產生抗內皮細胞凋亡作用［16］。HDL的抗細胞凋亡作用能夠幫助維持肺部環境穩定，保護血管內皮完整性，阻止部分肺部疾病的進一步進展。

1.5HDL免疫調節和抗癌作用在肺部的研究進展HDL參與慢性疾病和炎癥的先天和適應性免疫途徑。HDL亞種包含具有免疫調節功能的載脂蛋白，脂蛋白與免疫細胞、巨噬細胞和內皮細胞相互作用，是先天和適應性免疫系統的關鍵角色［17］。HDL被證明可通過降低癌細胞膽固醇含量抑制癌細胞的快速生長，同時修復因癌細胞代謝引起的脂質紊亂，整體重組膽固醇穩態。此外，HDL還可降低癌細胞和腫瘤微環境（tumor micro-environment， TME）中的氧化應激和促炎分子水平［18］。通過分析HDL對TME浸潤免疫細胞的影響，以及其與腫瘤組織的血管生成之間的關系，證明適度增加體內HDL的水平是一項有前景的癌癥治療策略［19］。免疫調節作用和抗癌功能作為近來研究證明的關于HDL的新功能，也在可肺部起到維持肺部正常生理功能，阻止肺部疾病發生、進展的作用。

2 HDL在不同肺部疾病中的作用機制

肺部富含脂質且組織疏松易感染，研究表明，HDL在肺部疾病的發生、發展過程中發揮重要作用，包括急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）、肺癌、肺動脈高壓（pulmonary hypertension， PAH）、特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis， IPF）及部分肺炎均有其參與。

2.1HDL在ARDS中的研究進展ARDS因各種不同病因而引起急性彌漫性肺損傷，并可能發展為急性呼吸衰竭，以肺水腫、肺內出血和嚴重的氣體交換受損為特征［20］。ARDS的主要發病機制之一為先天免疫細胞介導的肺泡內皮細胞和上皮屏障損傷。HDL能夠通過調節黏附分子和促炎酶的表達減輕ARDS中的炎癥反應，抑制肺泡內皮細胞的凋亡，維持血管內皮的完整性和通透性，同時改善因血管內皮細胞損傷致血管通透性增強引起的繼發炎癥效應，從而延緩ARDS 的疾病進程，降低ARDS的死亡率［21］。研究表明，在人真皮微血管內皮細胞（human dermal microvascular endothelial cells， HDMECs）中，HDL可直接抑制由TNF-α誘導的血管細胞黏附分子1、細胞間黏附分子1和E-選擇素表達，保護血管內皮的完整性［22］。ox-LDL能夠調節多形核中性粒細胞（polymorphonuclear， PMN）的呼吸爆發活性，具有顯著的促炎能力［12］。PMN通過分泌配體miR-30d-5p與巨噬細胞相互作用，激活巨噬細胞中NF-κB信號通路誘導其發生M1極化產生促炎作用，并啟動巨噬細胞焦亡，從而促進膿毒癥引起的ARDS的發生［23］。 HDL不僅能夠在內皮細胞中抑制ox-LDL引起的氧化作用而減輕炎癥反應，也有研究證明，HDL還具有顯著降低PMN數量的作用［21］。此外，在ARDS疾病進程中HDL可通過抑制LPS毒性以及溶血磷脂酸激活炎癥通路的能力減輕炎癥反應。總之，血漿中HDL濃度升高能夠減輕ARDS中的炎癥反應，延緩病情進展，防止病情惡化。

2.2HDL在哮喘中的研究進展哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的異質性疾病，主要通過活化的輔助型T細胞2（T helper 2 cells， Th2）介導多種炎癥細胞共同作用形成復雜的炎癥網絡，最終導致氣道慢性炎癥。同時，氣道對各種刺激因子表現出高度敏感性反應［24］。ApoA-I被證明可在因卵清蛋白（ovalbuin， OVA）而引起的哮喘中抑制促炎因子（IL-17A和TNF-α）、CXCL5趨化因子、血管黏附分子及粒細胞刺激集落因子的表達［25］。也有論著說明，在過敏性疾病如過敏性哮喘中，存在血清HDL濃度明顯下降的現象，后證明HDL通可過其抑制免疫細胞效應作用可減輕過敏性疾病的進展［26］。基于此，得出結論，HDL在哮喘的疾病進展中可發揮抑制作用，阻止哮喘的炎癥反應及肺部損害的進一步進展。

2.3HDL在COPD中的研究進展COPD的主要臨床特征為持續存在的呼吸系統癥狀和氣流受限。主要發病機制為炎癥機制、蛋白酶-抗蛋白酶失衡機制、氧化應激機制等。因HDL具有抗炎作用，故推測HDL在COPD中參與抗炎反應。此外，ABCA1也參與抑制COPD疾病進展，如在LPS刺激引起的炎癥中，HDL通過上調ABCA1的表達，激活p38-MAPK信號通路，可促進肺泡Ⅱ型上皮細胞的遷移和增殖，從而在肺部炎癥中發揮保護作用［27］。香煙煙霧刺激導致肺泡上皮細胞表面FAS受體過表達，引起死亡誘導信號復合物（death inducing signaling complex ， DISC）的生成，最終引起肺部炎癥和肺氣腫。ApoA-I在通路伊始可抑制FAS受體過表達，阻止香煙煙霧刺激導致的COPD的進展［28］。此外，ApoA-I與ABCA1的相互作用還可以通過激活STAT3-SOCS信號通路降低巨噬細胞中促炎細胞因子的表達，兩種作用相互協同抑制巨噬細胞的炎癥反應［29］。除了抗炎作用，HDL所攜帶的眾多蛋白中存在α1-抗胰蛋白酶，故考慮其可抵抗因蛋白酶-抗蛋白酶失調而導致的COPD［30］。但是HDL的結構極不穩定，發生改變后可能會產生與原本相反的功能。例如，HDL在炎癥部位與髓過氧化物酶結合后出現轉運組織中膽固醇的能力減弱的現象，同時會產生促炎反應促進疾病進展［31］，與膽固醇結合后成為HDL膽固醇（HDL cholesterol， HDL-C）引起肺功能的下降，并且與肺氣腫的形成有密切聯系［32］。故HDL是COPD的疾病進展中的一把雙刃劍，HDL本身在COPD的疾病進展中發揮保護作用，而結構變化后可能產生促進COPD的疾病進展的作用。

2.4HDL在其他肺部疾病中的研究進展HDL也參與了肺部其他疾病的進展過程。HDL所具有的抗癌作用、免疫調節作用，可影響癌細胞的增殖。HDL在實體腫瘤（如黑色素瘤和肺癌）發生過程中具有免疫調節功能，研究表明，ApoA-I在腫瘤微環境中可逆轉腫瘤型M2極化的巨噬細胞向抗腫瘤的M1型極化，即將體內誘導形成的腫瘤浸潤性巨噬細胞重定向到腫瘤排斥反應中發揮抗腫瘤作用［33］。故HDL具有一定的抗癌作用，血漿中高濃度HDL能夠減緩肺癌的疾病進程。

ApoA-I模擬肽4F可通過誘導microRNA-193-3p過表達，改善血漿pH值，引起脂氧合酶和胰島素樣生長因子1受體水平下調，從而緩解PAH患者的癥狀［34］。研究表明，PAH患者血漿中運輸纖溶蛋白的小HDL顆粒水平呈降低的趨勢。同時，血漿中HDL濃度的降低也與PAH患者的不良預后有密切聯系，包括死亡率上升和臨床惡化［35］。HDL在PAH的疾病進展中有抑制作用，同時能夠改善疾病導致的肺部損傷，并幫助肺功能恢復。

肺泡上皮細胞過表達ApoA-I可以緩解硅誘導的肺部炎癥，減少肺纖維化肺結節的形成，對硅誘導的肺纖維化也具有保護作用［36］。研究證明，IPF患者較健康志愿者的血清HDL濃度明顯下降，且血清中HDL濃度影響IPF疾病的嚴重程度，與因IPF導致的死亡率或肺移植率呈反比［37］。綜上所述，HDL在肺纖維化中也發揮保護肺部的、阻止疾病的惡性進展、改善疾病預后的作用。

另外，研究表明血脂紊亂，特別是血漿HDL-C含量偏低是下呼吸道感染患者不良預后的預測因素，并促進患者感染性疾病的發生率和死亡率增高［38］。最新研究證明，新型冠狀病毒肺炎感染急性期患者發生脂質紊亂的風險增高，主要表現為血清中HDL-C濃度呈下降趨勢，而膽固醇和甘油三酯的濃度呈上升趨勢［39］。故考慮HDL主要在重癥肺炎的疾病進展中起到改善預后的作用，具有作為該疾病治療靶點的研究前景。

3 HDL在肺部疾病中應用價值

3.1HDL作為肺部疾病的生物標志物在大多數肺部疾病中，血清中HDL的含量呈下降趨勢且預示肺部疾病的預后不良。故HDL可被視作一種有前景的肺部疾病診斷標志物。早期檢測到血漿中HDL水平的變化可能有助于監測疾病和預防疾病的發生發展。但是，由于HDL與膽固醇結合或在炎癥環境下與其他物質結合會發生結構上的改變，如目前廣泛應用于臨床上的HDL-C濃度的檢測只能反映部分HDL的含量和功能，不能完全代替HDL在疾病中發揮的作用。

3.2HDL作為肺部疾病中的治療靶點血漿中HDL濃度的升高在多種肺部疾病的進展中發揮良性作用。在小鼠模型中，ApoA-I模擬肽的使用在多種肺部疾病中減緩疾病進展、逆轉肺部損害，故通過提高血漿HDL濃度對肺部疾病進行治療具有發展前景。但是目前該技術還不完善，很多問題亟待解決，如升高血漿HDL濃度的藥物的研發技術還不夠成熟；HDL在人體內代謝過程中的產物造成的損害不可預估；血漿HDL濃度升高對人體其他系統是否會產生副作用尚不明確。故HDL是否能夠作為肺部疾病的治療靶點還有待進一步探究。

4 總結與展望

關于HDL的研究開展較早，幾十年來的研究重心主要在其反向轉運膽固醇的生理功能以及其在心血管系統中發揮的作用等方面。目前也有研究事實證明，HDL具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、以及免疫調節和抗癌作用，在呼吸系統中也發揮維持肺部脂質穩態，抑制肺部疾病進展的功能，改善肺部疾病預后的功能。但是關于HDL能否作為特異性肺部疾病生物標志物還有待進一步研究，且以HDL為靶點治療肺部疾病的藥物非常稀缺，HDL在人體的代謝過程和各種代謝產物發揮的作用十分復雜。因此還需要研究者們進一步探究HDL及其衍生物能否作為肺部疾病治療靶點；以及當HDL作為廣泛使用的藥物時，是否會對人體其他系統產生副作用。

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Progress in role of high-density lipoprotein in lung diseases

GU Yongqi1， BIAN Tao2△， WU Yan2

（1，214000，；2，，214023，）

Previous researches on high-density lipoprotein （HDL） have focused on inhibiting the pathogenesis of cardiovascular diseases. Studies have shown that HDL can also prevent the onset and progression of lung diseases. It can maintain lung homeostasis and regulate the lipid environment of the lungs under pathological conditions through its role in reverse cholesterol transport. Besides， HDL has diverse effects on lungs， including anti-inflammatory， antioxidant， anti-apoptotic， immunoregulatory， and anticancer effects. In lung diseases such as acute respiratory distress syndrome， asthma and chronic obstructive pulmonary disease， HDL plays a role in indicating the occurrence of diseases， slowing down disease progression， alleviating lung injury， and affecting the prognosis. In this paper， we provide a comprehensive review of the main physiological functions of HDL and its role in lung diseases， and predict its clinical application prospects.

high-density lipoprotein； physiological functions； lung diseases

1000-4718（2023）07-1324-06

2023-02-17

2023-05-22

13358119859； E-mail： btaophd@sina. com

R363.2； R563

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2023.07.021

［基金項目］國家自然科學基金資助項目（No. 82173472）

（責任編輯：余小慧，羅森）