血清IL-33、Asprosin水平與2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性

上官海燕，王亞梅，周琪，仲彬，陳曉倩，陳慧，李杰

南京市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210018

2型糖尿病（T2DM）是糖尿病常見的類型之一，多發(fā)于老年群體，隨著人口老齡化加劇，T2DM的發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。T2DM患者可能長期處于高血糖和內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，且機(jī)體鈣、鎂、磷等元素大量流失，影響機(jī)體骨代謝水平，骨量減少，BMD下降，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥（OP），嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量［2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過20%的T2DM患者會引起OP發(fā)生，OP主要指機(jī)體骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)被損壞，增加骨脆性，易引發(fā)骨折的全身性骨病［3］。T2DM和OP均屬于全身代謝性疾病，研究表明，兩者發(fā)病機(jī)制均與機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。白脂素（Asprosin）屬于分泌型脂肪因子，由脂肪組織細(xì)胞分泌，在機(jī)體內(nèi)主要通過G蛋白/環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A途徑調(diào)節(jié)葡萄糖的釋放［4］。研究發(fā)現(xiàn)，Asprosin與T2DM的血糖變化、肥胖、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等危險因素相關(guān)，Asprosin在T2DM患者血清中表達(dá)異常，且與T2DM患者BMD密切相關(guān)［5-6］。白細(xì)胞介素-33（IL-33）屬于IL-1細(xì)胞因子家族成員之一，機(jī)體內(nèi)具有抑制和促進(jìn)炎癥反應(yīng)的雙重作用，在不同疾病中水平變化和發(fā)揮的作用不完全相同，涉及多種疾病，如哮喘、心血管疾病、T2DM等［7］。本研究旨在探討T2DM合并OP患者血清IL-33、Asprosin水平變化，分析二者與T2DM合并OP的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年3月—2022年8月于本院就診的T2DM患者98例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》［8］診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)檢查，OP患者符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床診療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③臨床資料完整；④本人及家屬知情且已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個月服用過降鈣素、雌激素、糖皮質(zhì)激素等影響骨代謝的藥物者；②伴有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病者；③伴有傳染性疾病、惡性腫瘤患者；④伴有甲狀旁腺疾病、代謝性骨病等內(nèi)分泌疾病。98例患者中男50例、女48例，年齡55~76（63.42 ± 6.25）歲，BMI（23.48 ± 4.12）kg/m2，收縮壓（128.58 ±28.93）mmHg，舒張壓（78.95 ± 17.26）mmHg，心率（83.49 ± 16.50）次/分，空腹血糖（10.36 ± 2.80）mmol/L。根據(jù)骨密度（BMD）測量結(jié)果，將98例T2DM患者分為T2DM組42例，T2DM+OP組56例。對照組為同期體檢健康者50例，男27例、女23例，年齡56~78（62.84 ± 5.98）歲；血糖及BMD正常。三組年齡和性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核。

1.2 BMD測量 采用STRATOS BMD儀（法國麥迪實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司），對所有T2DM患者股骨頸、腰椎BMD水平進(jìn)行測定。采用標(biāo)準(zhǔn)模式掃描正位股骨頸、腰椎（L1~L4），統(tǒng)計(jì)記錄BMD結(jié)果。

1.3 血清IL-33、Asprosin、骨代謝指標(biāo)檢測 分別采集對照組體檢時、T2DM患者入院次日清晨靜脈血3~5 mL，3 500 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），取上清置于-80 ℃保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法檢測血清IL-33、Asprosin水平，試劑盒均購自上海研啟生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作檢測。采用COBAS-C6000生化免疫分析儀（羅氏公司）檢測骨代謝指標(biāo)，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測骨鈣素（BGP）、甲狀旁腺激素（PTH）和Ⅰ型膠原C端肽β降解產(chǎn)物（β-CTX）水平（試劑盒均購自寧波奧丞生物科技有限公司），采用偶氮胂Ⅲ法檢測血鈣（Ca），磷鉬酸鹽法檢測血磷（P），NPP底物-AMP緩沖液法檢測堿性磷酸酶（ALP），試劑盒均購自南京頤蘭貝生物科技有限責(zé)任公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較及進(jìn)一步兩兩比較分別采用單因素方差分析及SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)法分析血清IL-33、Asprosin水平與T2DM并發(fā)OP患者BMD的相關(guān)性，采用多因素Logistic回歸分析T2DM并發(fā)OP的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM組、T2DM+OP組BMD比較 T2DM組BMD高于T2DM+OP組（P均<0.05），見表1。

表1 T2DM組、T2DM+OP組BMD比較（g/cm2，）

表1 T2DM組、T2DM+OP組BMD比較（g/cm2，）

n L1 L3L4組別T2DM組T2DM+OP組t P 0.71 ± 0.17 0.51 ± 0.08 7.744<0.05 42 56股骨頸BMD 0.82 ± 0.18 0.64 ± 0.11 6.119<0.05 0.68 ± 0.14 0.46 ± 0.09 9.449<0.05腰椎BMD L2 0.65 ± 0.12 0.48 ± 0.10 7.641<0.05 0.54 ± 0.11 0.39 ± 0.07 8.229<0.05

2.2 T2DM組、T2DM+OP組和對照組血清IL-33、Asprosin水平比較 T2DM+OP組血清IL-33水平低于T2DM組和對照組（P均<0.05），對照組、T2DM組和T2DM+OP組血清Asprosin水平依次升高，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。見表2。

表2 T2DM組、T2DM+OP組和對照組血清IL-33、Asprosin水平比較（）

表2 T2DM組、T2DM+OP組和對照組血清IL-33、Asprosin水平比較（）

注：與對照組比較，*P<0.05；與T2DM組比較，#P<0.05。

n 組別對照組T2DM組T2DM+OP組50 42 56 F P Asprosin（ng/mL）1.02 ± 0.29 1.34 ± 0.38*1.75 ± 0.46*#47.509<0.05 IL-33（pg/mL）12.87 ± 3.26 11.94 ± 2.91 8.62 ± 2.10*#34.547<0.05

2.3 T2DM組、T2DM+OP組骨代謝指標(biāo)比較 T2DM組和T2DM+OP組Ca、P和ALP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），T2DM+OP組BGP、PTH和β-CTX水平高于T2DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。見表3。

表3 T2DM組、T2DM+OP組骨代謝指標(biāo)比較（）

表3 T2DM組、T2DM+OP組骨代謝指標(biāo)比較（）

組別T2DM組T2DM+OP組n 42 56 t P Ca（mmol/L）2.36 ± 0.68 2.31 ± 0.62 0.379>0.05 P（mmol/L）1.43 ± 0.32 1.32 ± 0.29 1.777>0.05 ALP（U/L）72.49 ± 18.30 68.57 ± 17.94 1.061>0.05 BGP（ng/mL）14.29 ± 3.90 16.58 ± 4.83 2.517<0.05 PTH（pg/mL）34.42 ± 8.93 42.60 ± 9.14 4.428<0.05 β-CTX（ng/mL）0.32 ± 0.08 0.48 ± 0.13 7.035<0.05

2.4 血清IL-33、Asprosin水平與BMD的相關(guān)性T2DM+OP組血清IL-33與股骨頸BMD、腰椎BMD（L1~L4）均呈正相關(guān)（r分別為0.466、0.419、0.537、0.391、0.502，P均<0.05），血清Asprosin與股骨頸BMD、腰椎BMD（L1~L4）均呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.226、-0.319、-0.368、-0.445、-0.394，P均<0.05）。

2.5 T2DM并發(fā)OP的多因素Logistic回歸分析 以T2DM患者是否并發(fā)OP作為因變量（OP=1，無OP=0），以單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，自變量均為連續(xù)變量，多因素Logistic回歸分析顯示，PTH、IL-33和Asprosin水平為T2DM患者并發(fā)OP的影響因素（P均<0.05）。見表4。

表4 T2DM并發(fā)OP的多因素Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病（DM）是常見的慢性代謝性疾病，患者糖、脂代謝紊亂，表現(xiàn)出高血糖狀態(tài)，隨著病情發(fā)展嚴(yán)重者可能損害多器官和自身系統(tǒng)功能，引發(fā)一系列并發(fā)癥，威脅患者的生命健康。近年來，隨著人口老齡化加劇，DM的發(fā)病率逐年上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率已從0.67%增長到11.6%左右，且DM患者中約80%的患者屬于T2DM類型［9］。T2DM患者機(jī)體骨代謝平衡被破壞，骨吸收大于骨形成過程，機(jī)體骨礦物質(zhì)丟失，BMD降低，且因?yàn)榛颊咛谴x異常減緩了體內(nèi)骨基質(zhì)的生長過程，使得機(jī)體骨量減少，影響患者的骨組織超微結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致OP發(fā)生［10］。T2DM患者并發(fā)OP受多種因素影響，研究表明，其與患者胰島素缺乏和高血糖狀態(tài)密切相關(guān)［11-12］。

IL-33既可作為抑制因子減輕炎癥反應(yīng)，也可作為致病因子影響疾病的發(fā)生、發(fā)展。IL-33參與影響多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，在部分疾病發(fā)展過程中其水平升高，如哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，另一類疾病發(fā)

展過程中其水平降低，如動脈粥樣硬化、T2DM等［13-14］。耿慶賀等［15］研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清IL-33水平低于絕經(jīng)后健康女性，提示IL-33可能是一種重要的骨保護(hù)細(xì)胞因子，抑制骨細(xì)胞分化。本研究結(jié)果顯示，T2DM合并OP患者血清IL-33水平低于T2DM患者，其水平與BMD指標(biāo)均呈正相關(guān)，且IL-33水平為T2DM患者并發(fā)OP的影響因素，其作用機(jī)制可能是因?yàn)镮L-33能有效增強(qiáng)Th2免疫反應(yīng)，作為骨保護(hù)細(xì)胞因子發(fā)揮作用。

Asprosin屬于肽類激素，是原纖維蛋白的C端裂解產(chǎn)物，由白色脂肪組織分泌，主要調(diào)節(jié)機(jī)體葡萄糖的代謝平衡。Asprosin在空腹時體內(nèi)含量升高，通過促進(jìn)肝臟葡萄糖的釋放升高機(jī)體血糖，進(jìn)食時水平迅速降低，且血清Asprosin水平存在晝夜節(jié)律變化［16］。T2DM患者血清Asprosin水平的晝夜節(jié)律被打破，血清中Asprosin水平高于正常人群，Asprosin對血糖變化的反應(yīng)靈敏性降低，導(dǎo)致T2DM患者進(jìn)食后Asprosin水平未出現(xiàn)明顯下降［17］。Asprosin與肥胖、胰島素抵抗、T2DM和炎癥反應(yīng)等多種生理病理過程密切相關(guān)。夏海娥等［18］研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨折女性血清Asprosin水平明顯高于絕經(jīng)后非骨折女性，Asprosin與BMD呈負(fù)相關(guān)，提示Asprosin可能是絕經(jīng)后女性出現(xiàn)BMD降低和發(fā)生骨折的危險因子，與髖部BMD密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，T2DM合并OP患者血清Asprosin水平高于T2DM患者，其水平與BMD指標(biāo)均呈負(fù)相關(guān)，且Asprosin水平為T2DM患者并發(fā)OP的影響因素，與既往研究結(jié)果一致，提示Asprosin水平與T2DM患者并發(fā)OP密切相關(guān)。

綜上所述，T2DM合并OP患者血清IL-33水平下降，Asprosin水平上升，與T2DM合并OP患者BMD相關(guān)，是T2DM并發(fā)OP的影響因素，為T2DM患者并發(fā)OP臨床診斷提供一定參考價值。