神經源性異位骨化的診治進展

姜興宇,孫田靜,王樹洪,牛 曼,熊彬媛,郭國寧,喻安永

遵義醫科大學附屬醫院急診科,貴州 遵義 563003

神經源性異位骨化(neurogenic heterotopic ossification,NHO)是指在中樞系統損傷后非骨組織中骨形成的一種病理現象。在中國NHO的發病率逐年增高,嚴重影響患者的生活質量[1]。目前對其病理生理知之甚少,手術仍是主要的治療手段,但手術時機的選擇及相關預防手段的有效性尚未得到證實。本文主要就NHO的預防、手術時機的選擇及可能的治療靶點進行綜述。

1 NHO流行病學

NHO的主要病因可分為脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)和創傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)。文獻表明NHO常見于顱腦損傷后,尤其多發于爆炸相關的顱腦損傷。爆炸產生的高能壓、波、電磁脈沖以及有毒氣體引起的中樞和外周神經損傷可能誘發NHO[1]。研究發現SCI患者中出現NHO的比例(20%～25% )較TBI患者(10%～23% )更高[2]。NHO通常出現在中樞神經損傷早期,傷后2個月是發病的高峰期,主要累及四肢肌肉及關節連接部,以髖關節最常見,其次為肘關節、肩關節及膝關節,主要表現為關節局部疼痛、活動范圍減少以及異常骨形成[3]。

2 NHO診斷

NHO的形成通常發生于中樞神經損傷后的1～3個月內,早期可能出現局部疼痛、腫脹。隨著疾病的進展可能出現受累關節的活動受限甚至強直[4]。因此NHO需與蜂窩織炎、深靜脈血栓、骨髓炎等有相似癥狀的疾病鑒別。目前NHO的診斷主要依賴于影像學檢查。X線仍是首選檢查,三相骨掃描是診斷NHO的金標準;CT及MRI檢查主要應用于NHO術前評估。超聲檢查因其安全、經濟、敏感性高、便捷的特性被越來越多地用于臨床早期NHO的檢測。此外單光電子斷層掃描、拉曼光譜也有望應用于NHO的早期診斷[5]。檢查手段的多樣性也使NHO的早期診斷、治療成為可能。

3 NHO治療進展

3.1藥物治療 炎癥被認為在NHO的發展中起重要作用[5]。目前非甾體抗炎藥 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)仍是預防各類異位骨化最有效的治療手段。研究發現NSAIDs藥物對于NHO的預防同樣有效[6]。一項包含108例SCI患者的臨床回顧性研究表明在中樞神經損傷后預防性使用吲哚美辛或塞來昔布,NHO發生率顯著降低,但長期服用NSAIDs藥物引起的胃腸道反應及骨折不愈合等不良反應也越來越受到關注[7]。雙磷酸鹽類藥物因具有抑制礦物質沉積的特性也被用于NHO的預防。動物實驗表明[8-9]接受依替磷酸鹽治療的NHO發生率顯著下降。但也有研究發現該類藥物只能延緩而不是預防NHO的礦化,停藥后礦化可能繼續進展[10]。因此上述藥物的臨床有效性仍需大量的臨床試驗證實。

3.2手術治療 NHO形成后手術切除是唯一的有效手段[4]。手術干預不應以完全切除為目標,“功能性”部分切除不僅能明顯改善患者生活質量,而且能顯著降低術中出血和術后感染的風險[11]。過去認為手術的恰當時機是NHO完全成熟后(即18～24個月,相當于弗氏骨形成),這樣既可以避免術中出血也可降低NHO的復發率。但近年來越來越多的研究表明手術延遲與復發之間似乎沒有聯系,關節僵硬程度是決定手術時機更重要的因素。延遲手術可能導致關節僵直及失用性肌肉萎縮、骨質疏松等一系列并發癥[12]。術前評估是手術成功的關鍵,CT三維重建技術對術前評估至關重要,該技術能夠直觀描繪骨化位置及周圍組織,對于手術入路的選擇及降低手術相關并發癥發生率起重要作用。MRI可以作為CT的一種有價值的替代方法,特別適用于腎功能衰竭或對碘造影劑過敏的患者的術前評估[13]。但手術治療也存在易復發、出血及術后感染等缺點[14]。

3.3放射治療 目前放射治療廣泛應用于預防髖關節術后異位骨化的復發或作為一種NSAIDs藥物不耐受患者的替代療法。有研究表明放射治療在預防異位骨化的效果與NSAIDs藥物相似但對胃腸道的刺激更小[6]。放射治療具有明顯的劑量依賴性。中等劑量(7～8Gy)預防術后異位骨化的復發效果最佳[15]。研究發現單次大劑量與多次小劑量照射效果相仿,但反復照射后骨不連發生的風險更高[16]。近年來放射治療也被用來預防NHO的形成及術后的復發。Lee等[17]研究證實放射治療可減輕NHO患者的疼痛,增加受累關節的活動。但用來預防髖關節術后異位骨化的常規劑量似乎不適用于預防NHO的發生及術后復發。照射的最佳劑量、照射周期及時機仍有待進一步探索。

3.4沖擊波治療 沖擊波療法作為一種非侵入性措施,已用于治療多種肌肉骨骼疾病[18]。研究發現[15]沖擊波療法不僅具有促進新生血管形成、抗細胞凋亡和軟骨保護的作用,還具有緩解疼痛及抗炎作用。因此近年來也被應用于NHO的治療。Jeon等[19]進行了一項為期7周的臨床試驗,試驗表明沖擊波治療降低了NHO患者的疼痛等級(VAS評分由7～8分降低到3分)。同時沖擊波治療的相關不良反應如局部皮膚紅腫、刺痛也很少被報道。對于經常規治療無效并伴有劇烈疼痛的NHO患者沖擊波治療似乎是不錯的選擇。

3.5運動療法 運動療法在NHO的治療中仍存在爭議。一些研究認為過早的運動可能會加重組織水腫及出血,從而誘發或加重NHO[20]。但大部分學者認為適度的運動會改善患者的運動功能,并預防關節的強直[21]。

3.6中醫療法 中醫認為異位骨化歸屬于"瘀血痹"范疇。病因可歸納為氣滯血瘀、經脈痹阻、瘀血蘊結于肌肉組織[22]。治療上一般給予補氣活血、化瘀止痛、軟堅散結等治療。傳統經典方補陽還五湯加減、桃紅四物湯加減配合中醫按、推、揉、擦等推拿理筋手法在髖關節術后異位骨化預防及治療中取得不錯的效果,此外補陽還五湯加減還能促進脊髓功能恢復[22]。但目前對NH0的中醫治療報道較少,需進一步研究中醫療法對NHO治療效果。

總之,NHO治療開發進展慢,相關藥物預試驗的預期效果欠佳。因此需要尋找新的標志物及開發新的靶向藥物來預防或治療NHO。

4 NHO研究進展

4.1 潛在生物標志物

4.1.1骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP):BMP作為TGF-β家族的成員在整個異位骨化過程中起核心作用[9]。一項關于受傷軍人的前瞻性研究發現最終形成異位骨化的患者傷口表現出持續增高的炎癥水平;BMP-2蛋白質表達也具有類似趨勢[23]。同時研究[24]也發現損傷后高炎癥反應、成骨相關基因及微環境中BMP-2過表達的患者更容易進展為NHO。因此BMP-2的表達水平可能作為標志物來預測NHO發生及進展。

4.1.2白細胞介素-6(IL-6):研究證明某些炎癥因子水平的改變與創傷后NHO發病相關[25]。Evans等[23]發現遭受高能量損傷軍人的血清以及傷口分泌物中IL-6、IL-0的濃度顯著升高(P<0.05)。此外該研究也證實IL-6與NHO的發生最相關。因此IL-6可能代表NHO發展的生物標志物。但該結果在非戰爭性顱腦損傷后的適用性仍需進一步證實。

4.1.3骨硬化蛋白 骨硬化蛋白對成骨細胞分化、骨組織的礦化及骨密度、骨強度的增強均具有抑制作用。對骨硬化蛋白的研究主要集中在骨質疏松以及脊柱骨化等方面。骨硬化蛋白在強直性脊柱炎患者血清中顯著降低[26]。有研究證實吲哚美辛抑制創傷后異位骨化可能與硬化蛋白水平上調有關,這一結果提示骨硬化蛋白水平可作為一種新的診斷指標反映骨化進展[27]。

4.2NHO潛在治療靶點

4.2.1P物質(substance p,SP):最近的研究表明,SP在NHO的發病機制中起重要作用[28]。SP作為一種分布在感覺神經纖維中的神經肽可由神經元、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞及樹突狀細胞分泌,通過結合三種受體神經激肽-1、2、3參與骨形成。其中SP對神經激肽-1的親和力最高,通過作用于骨細胞及軟骨細胞神經激肽-1受體促進骨祖細胞的分化。SP在NHO的作用已在小鼠模型中得到證實[29]。SCI誘導的NHO小鼠模型證實加用SP受體拮抗劑后NHO體積約減少30%。臨床研究也進一步證實顱腦損傷/SCI患者血漿中SP的表達增加[30]。同時SP的釋放也促進肥大細胞的聚集,肥大細胞通過脫顆粒作用促進缺氧微環境的形成[31]?？傊甋P可能在NHO形成中起重要作用,SP的抑制劑及受體拮抗劑等相關藥物可能代表了預防NHO的潛在方法。

4.2.2巨噬細胞:許多研究已經證實骨組織中存在常駐巨噬細胞,這些細胞參與許多生理過程,例如組織的發育、傷口愈合、成骨細胞的成熟和礦化[32]。最近研究發現巨噬細胞可能參與NHO的形成。在SCI模型中發現與單純骨骼肌損傷相比,合并SCI外周浸潤的單核細胞/巨噬細胞的峰值更高、持續時間更長[5]。Genêt等[33]的研究進一步證實通過耗竭巨噬細胞,NHO體積減小約90%。這一結果似乎證明巨噬細胞在促進NHO形成中較SP及肥大細胞更為重要。鑒于巨噬細胞復雜的生理作用,耗竭巨噬細胞不是一種可行的治療方式。Torossian等[34]研究證實NHO組織中分離出巨噬細胞(CD34+細胞)能夠被外源性的炎癥介質激活并分泌OSM(oncostatin M,OSM)來促進NHO的形成。OSM屬于IL-6細胞因子家族,可被單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞或中性粒細胞分泌,可刺激干細胞成骨分化、調節成骨細胞和破骨細胞的活性[35]。除了OSM,巨噬細胞通過表達BMP2(bone morphogenetic protein,BMP)參與 NHO 的發病過程。有研究證實BMP/TGF-β信號在整個NHO過程中起核心作用[36]。BMP抑制劑和 BMP受體抑制劑在預防HO同樣有效[2]。但該類藥物目前尚處于臨床前階段,需進一步關注該藥物的相關不良反應。

4.2.3缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factors,HIFs):最新的研究發現NHO的形成與組織的缺氧相關[37-38]。HIF-α是細胞適應缺氧的關鍵介質,低氧微環境也為HIF-α的穩定性提供了必要條件。HIF-α和HIF-β復合物通過上調BMP的表達促進血管生成、軟骨和成骨細胞的增殖和分化誘導NHO的形成[39]。重度燒傷伴有高風險異位骨化患者的研究也發現HIF-α相關基因在傷后顯著上調;HIF-α的抑制劑通過減少間充質祖細胞的存在和間充質基質的形成顯著減少異位骨化的體積。鑒于中樞損傷后血管生成的重要性,阻斷HIF-α可能對預防NHO的形成有效。

4.2.4視黃醇受體激動劑:視黃醇信號通路和視黃酸受體是骨骼發育和生長的重要調節劑,目前已知3種類型的視黃酸受體α、β、γ與軟骨形成有關。軟骨形成和骨骼發育需要的內源性維甲酸水平急劇下降[40]。外源性維甲酸激動劑可通過促進維甲酸分泌來抑制軟骨形成和骨骼發育。爆炸相關創傷模型也證明維甲酸受體激動劑是最有效的預防NHO藥物之一。但該類藥物具有較多不良反應及致畸作用,會導致未成熟骨骼出現肢體畸形。未來仍需要更多研究來評估其對軟骨細胞和軟骨形成細胞的功效。

4.2.5細胞外囊泡:細胞外囊泡是一類幾乎能夠被所有細胞主動分泌的膜結構囊泡,廣泛地存在于人體各種體液中。其通過作用于受體細胞完成了細胞之間的信息交換。細胞外囊泡不僅參與了機體絕大多數的生理和病理過程,同時也作為靶向藥物載體、腫瘤標記物及腫瘤治療靶點[41-42]。其中分子量<200nm的細胞外囊泡的研究最為廣泛。最近Xu等[43]研究團隊通過對后縱韌帶骨的研究證實了細胞囊泡還參與了異位骨化的形成。細胞囊泡通過miR-320e/TAK1 軸作用于后縱韌帶細胞和間充質干細胞促進其成骨分化。因此對于小細胞囊泡抑制劑的研究有望應用于異位骨化的治療。

5 結論

NHO是中樞損傷后常見的并發癥,尤其在合并外周損傷時更為常見。目前尚無生物標志物預測NHO的發生及進展,且目前的預防及治療手段尚不能取得很好的效果。因此,尋找能夠預測NHO發生發展的生物標志物和開發新的預防及治療藥物是未來研究的重點。

作者貢獻聲明:姜興宇: 文獻查閱、整理及論文撰寫; 孫田靜、王樹洪、牛曼、熊彬媛:整理收集文獻;郭國寧:論文修改及審校;喻安永:論文選題和設計、修改及審校