支氣管擴張伴非結核分枝桿菌感染合并焦慮癥1例的藥學監護

朱曉丹

支氣管擴張臨床表現為慢性咳嗽、大量咳痰和/或間斷咯血、伴或不伴氣促和呼吸衰竭等癥狀，在亞洲人群中屬于常見病[1]。非結核分枝桿菌（NTM）指除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的一類分枝桿菌的總稱。支氣管擴張患者存在支氣管阻塞或牽拉，支氣管黏膜纖毛清除功能損害，氣道分泌物潴留，從而使呼吸道更易發生病原體感染和定植，其中不乏一些特殊菌，如NTM[2]。本文為臨床藥師參與支氣管擴張伴NTM感染合并焦慮癥患者的診療過程，重點就抗感染治療方案、藥物相互作用、不良反應監護及患者的用藥教育等進行討論分析，以期對此類患者的藥物治療提供參考。

1 病歷摘要

患者，女，68歲，身高156 cm，體重40 kg，因“反復咳嗽、咳痰伴胸悶、氣急20余年，加重半年”于2021年11月10日門診擬“肺部感染”收住入院。患者20年前無明顯誘因下出現咳嗽、咳痰，痰色黃白相間，偶有痰中帶血，量不多，色鮮紅，咳嗽劇烈時伴有胸悶、氣促，當時無發熱，多次于外院抗感染治療。既往史：2014年確診“肺腺癌”于外院手術，焦慮狀態，平素口服氯硝西泮片4 mg、馬來酸氟伏沙明片100 mg、米氮平片15 mg，每晚1次。否認其他疾病。查體：體溫36.7 ℃，呼吸18次/min，脈搏98次/min，血壓124/98 mm Hg，SpO292%。輔助檢查：白細胞計數12.0×109/L，中性粒細胞百分比86.2%，超敏C反應蛋白67 mg/L。10月28日外院胸部CT：兩肺支氣管擴張，兩肺感染伴局部空洞部分較前增大，兩肺感染較前局部略進展；兩側胸膜粘連，心包稍增厚，主動脈及冠狀動脈硬化。初步診斷：肺部感染；支氣管擴張伴咯血；主動脈及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；焦慮狀態。

入院后經驗性予“哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，每8小時1次”靜脈滴注抗感染，“氨溴索注射液30 mg，每日1次”靜脈滴注，“吸入用布地奈德混懸液1 mg聯合吸入用乙酰半胱氨酸溶液0.3 g，每日兩次”霧化吸入，“桉檸蒎腸溶膠囊0.3 g，每日3次”口服止咳化痰治療。入院第3天行支氣管鏡檢查，支氣管肺泡灌洗液送高通量測序技術（NGS）檢測。第6天NGS結果報告為膿腫分枝桿菌，醫生停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，改“阿米卡星0.4 g，每日1次”“頭孢西丁3 g，每8小時1次”靜脈滴注聯合“阿奇霉素片0.5 g，每日1次”口服抗感染治療。第13天臨床藥師藥學查房時發現患者有腹瀉3次，建議予枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊和蒙脫石散止瀉。第15天臨床藥師認為阿米卡星的副作用大，建議改用莫西沙星片0.4 g，每日1次口服，醫生接受建議。第20天患者無明顯不適，體溫正常，予以出院，帶藥“阿奇霉素片0.5 g、莫西沙星片0.4 g，每日1次”“利奈唑胺片、乙酰半胱氨酸泡騰片各0.6 g，每日兩次”口服。臨床藥師提醒，利奈唑胺片與患者平素口服的抗焦慮藥物之間有發生5-羥色胺綜合征風險。請精神科會診后，認為患者目前精神狀態良好，予停用馬來酸氟伏沙明和米氮平。

2 藥物治療方案分析及藥學監護

2.1 抗感染用藥分析及藥學監護 根據2019年英國胸科協會發布的《成人支氣管擴張指南》，本例患者近半年來反復咳嗽、咳痰伴氣急加重，符合支氣管擴張急性加重的診斷。支氣管擴張急性加重的治療需要綜合處理，抗感染治療是關鍵。開始抗感染治療前應送痰培養加藥敏試驗，等待培養結果時開始經驗性抗菌藥物治療。考慮國內支氣管擴張患者銅綠假單胞菌分離率最高[1]，經驗性選用有抗銅綠假單胞菌活性的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。入院第6天NGS結果報告為膿腫分枝桿菌，屬于快速生長的NTM，治療周期較長。根據專家共識[1]，合并NTM的支氣管擴張患者，如需要治療一般是3種以上聯用，療程在兩年以上或痰培養轉陰后至少1年。根據《非結核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[2]，醫生選用阿米卡星、阿奇霉素、頭孢西丁。NTM肺病的治療臨床實踐指南[3]推薦，阿米卡星劑量為10～15 mg/kg，患者肝腎功能正常。但臨床藥師認為，患者為瘦弱的老年女性，阿米卡星副作用較大，建議按10 mg/kg給藥，予0.4 g每日1次即可。頭孢西丁的劑量為200 mg/（kg·d），分3次靜脈滴注，最大量不超過12 g/d。本例患者給予3 g，每8小時1次；雖然膿腫分枝桿菌中的膿腫亞種和博萊亞種的多數分離株都有活性誘導型大環內酯類耐藥基因，但本例患者未做耐藥基因檢測。相關指南[3]指出，膿腫分枝桿菌使用大環內酯類有很大益處，除抗膿腫分枝桿菌作用外，還有免疫調節作用。阿奇霉素不易誘導大環內酯類耐藥基因erm基因的表達，膿腫分枝桿菌對其不容易產生耐藥，故經驗性給予阿奇霉素片。第15天阿米卡星已用10天，臨床藥師認為阿米卡星的副作用較大，且與頭孢西丁和阿奇霉素聯用會增加毒性，建議停用阿米卡星改用莫西沙星片0.4 g，每日1次口服，醫生接受建議。

2.2 祛痰治療 黏液高分泌是支氣管擴張及多數下呼吸道感染性疾病的共同特征，黏液過度分泌可引起黏液纖毛系統清除功能障礙和局部防御功能損害，導致氣道阻塞和感染難以控制，直接影響病情的進展[4]。排出痰液可減少對呼吸道黏膜的刺激，間接起到鎮咳、平喘作用，有利于控制繼發感染，故祛痰治療非常重要。本例患者使用3種祛痰藥：① 氨溴索注射液為黏液調節劑，可增加漿液腺分泌，調節支氣管腺體分泌，從而降低痰液黏稠度，還可刺激Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌表面活性物質，促進支氣管上皮修復，改善纖毛上皮黏液層的轉運功能，增加抗菌藥物的局部滲透性[5]，不良反應為偶見輕微胃腸道反應和皮疹。② 桉檸蒎腸溶膠囊為黏液溶解性祛痰藥，可改善氣管黏膜纖毛運動，促進呼吸道腺體的分泌作用，并使黏液移動速度增加，有助痰液排除，不僅有黏液稀釋、黏液分泌調節和黏液促排的三重作用[6]，還有抗菌消炎、止咳平喘作用[7]。臨床藥師囑患者餐前半小時用涼開水送服，不可打開或嚼破后服用。③ 本例患者給予乙酰半胱氨酸聯合吸入用布地奈德混懸液1 mg霧化。乙酰半胱氨酸為黏液溶解劑，能降低痰液的黏稠度[4]。N-乙酰半胱氨酸霧化吸收后，可在1分鐘內起效[5]。對于咳痰困難的支氣管擴張患者，建議長期霧化黏液溶解劑，有效清除氣道分泌物是支氣管擴張患者長期治療的重要環節[5]。以上3種祛痰藥不良反應較少，患者使用過程無不適。除藥物祛痰治療外，應囑患者及家屬通過主動咳痰、拍背等方式排痰。

2.3 合并癥用藥建議 本例患者平素有焦慮癥狀，一直服用氯硝西泮片、馬來酸氟伏沙明片和米氮平片。臨床常用的抗抑郁藥物有5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制藥（SSRIs）、5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制藥（SNRIs）、三環類（TCAs）等，均可顯著增加5-HT水平。氟伏沙明為選擇性SSRIs，可抑制突出前膜對5-HT的再攝取，使突觸間隙中5-HT濃度增加；米氮平片亦能增強中樞去甲腎上腺素能和5-羥色胺能。患者出院后需要長期服用利奈唑胺片，利奈唑胺是一種可逆的非選擇性單胺氧化酶抑制藥（MAOI），能夠抑制單胺氧化酶A的活性，從而抑制5-HT分解。利奈唑胺片與馬來酸氟伏沙明片、米氮平片同時使用，可使突觸間隙5-HT濃度大量增加，造成5-HT蓄積，過度激活突觸后膜上的5-HT受體，從而導致5-HT綜合征。藥物的相互作用易被臨床醫生忽視，尤其與跨專科藥物聯用時，臨床藥師便能發揮專長。本例患者經過精神科醫生會診后，認為其精神癥狀已較穩定，停用氟伏沙明和米氮平，僅保留氯硝西泮片治療即可。臨床藥師建議，需要在停抗焦慮藥物5個半衰期后再服用利奈唑胺片，避免5-HT綜合征的發生。但臨床醫生考慮抗感染治療的延續性未予采納，囑患者出院后即服用利奈唑胺片，有不適及時來院。

2.4 不良反應監護 第13天臨床藥師在藥學查房時發現患者已腹瀉3次，考慮為抗菌藥物的副作用，阿奇霉素、頭孢西丁均可引起惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛、腹瀉及便秘等胃腸道癥狀。患者服用枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊和蒙脫石散1天后腹瀉好轉。本例患者抗菌藥物療程較長，長期使用會引起菌群失調，引發二重感染。頭孢西丁和阿米卡星聯用有協同抗菌作用，但可能增加腎毒性，阿米卡星和阿奇霉素聯用會增加耳毒性，三者均有肝毒性，需密切檢測肝腎功能及聽力監測等，囑患者治療期間多飲水。臨床藥師并未發現用藥不良反應。

2.5 出院用藥指導 患者出院帶3種抗菌藥物及乙酰半胱氨酸泡騰片。臨床藥師囑患者NTM抗感染療程較長，需堅持服用。為患者制作用藥清單，包括藥物作用、用法、用量、服藥時間、用藥注意事項、最可能發生的不良反應等。如在服用莫西沙星期間避免過度陽光曝曬和人工紫外線，如出現光敏反應或皮膚損傷則停用。阿奇霉素長期使用注意心臟毒性和肝損傷，利奈唑胺片可能會有骨髓抑制、周圍神經炎和視神經炎風險。乙酰半胱氨酸泡騰片需要溫開水溶解后服用，切勿直接吞服。出院后定期復查血常規，觀察是否有無原因的肌痛、聽力下降等。

3 小結

支氣管擴張伴膿腫分枝桿菌感染的患者多為老年人，常需聯用且周期較長，并可能伴有其他疾病。本例患者長期服用抗焦慮藥，治療會涉及藥物間相互作用。專科醫生對跨科室的用藥不甚熟悉，本例患者使用的精神科藥物氟伏沙明、米氮平和利奈唑胺片易引起5-HT綜合征，此時便能發揮臨床藥師的專長。5-HT綜合征是藥物或藥物聯用時，導致中樞和外周神經系統細胞突出間隙5-HT遞質蓄積而引起的一組癥狀和體征，是一種少見但能危及生命的不良反應，典型的臨床表現為精神狀態改變（焦慮、躁動、錯亂、激越等）、自主神經過度活躍（發熱、心動過速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等）和神經肌肉異常（震顫、反射亢進、肌強直、陣攣等）[8]。

5-HT綜合征重在認識和預防，要盡可能避免多種5-羥色胺能藥物聯用，特別是常見的MAOIs、SSRIs、SNRIs、TGAs等。治療時盡量避免5-羥色胺能藥物與MAOI聯用，利奈唑胺作為MAOI可能引起5-HT綜合征的潛在風險。用利奈唑胺前詢問患者用藥史，尤其合并精神疾病應提高警覺。

在本例患者藥學監護中，臨床藥師對藥物之間的相互作用、患者用藥不良反應方面更關注，可發揮優勢。對患者用藥不良反應進行監測，告知藥物作用、服用方法及可能發生的用藥結果，增強患者用藥依從性。在藥物的選擇和應用方面提出建議，與醫生共同為患者優化治療方案，縮短住院時間。