反應安全風險評估在艾普拉唑合成工藝設計中的應用

申西俊，汪華，何家明

(珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司，廣東 珠海 519030)

0 引言

硝化工藝反應速度快、放熱量多，同時反應物料有燃燒和爆炸的危險，并且硝化劑自身有腐蝕性，氧化性和爆炸的可能性，同時，硝化產物及其副產物也具有爆炸的可能性，所以企業安全事故很多都是硝化反應引起的[1-2]。其中，硝化反應引起的安全事故多是爆炸事故，危害性極高。一是與硝化劑和原料容易爆炸有關，二是跟硝化反應過程中放出巨大熱量有關。下面是比較常見應對硝化反應的安全措施：(1)制備硝酸混酸時，嚴格計算溫度、酸的比例，防止溫度不受控制引起熱量聚集而發生爆炸事故；(2)不得和油類、酸酐、酒精等雜質混合，同時，要檢測體系的含水量，否則容易因為水的含量過高而引起爆炸事故；(3)硝化反應過程要控制物料的滴加速度，所以硝化反應器要配置性能好的攪拌和冷卻裝置，還要有溫度調控裝置和報警裝置，在溫度高時或攪拌發生異常時可以自動報警，停止供給，達到安全保護目的。本文通過對硝化反應量熱研究與分析，可以預測該硝化反應的安全操作溫度、防止因超過規定溫度而發生爆炸事故。在實際應用過程中，在工藝研究階段還可以根據研究數據，對反應物料配比、反應控制溫度進行重新設計，降低反應工藝危險等級。艾普拉唑屬于質子泵抑制劑，其機制是在胃酸分泌的最后過程中抑制該酶的H+/K+轉運，所以具有抑酸的效果。這類藥物主要治療與酸分泌相關的疾病，如消化性潰瘍、反流性食管炎和卓艾綜合征等[3-4]。目前質子泵抑制劑是治療胃相關疾病效果最好一類藥物[5-6]，其合成工藝中有硝化反應，所以研究該硝化反應的安全風險是對企業安全生產有重大的意義。

1 安全風險評估方法

1.1 反應安全風險評估標準

反應安全風險評價可以從物料的熱穩定性、反應風險可能導致的嚴重程度、風險發生的可能性、嚴重程度與可能性的疊加結果，以及反應工藝危險度五個方面進評估。本文主要采用反應工藝的危險度來進行評價和分析，反應工藝危險度反應工藝自身的危險水平，危險度越大的反應，反應失控后造成事故的危害性就越大。反應工藝危險度評價的基準是溫度，考慮四個重要溫度參數，分別為工藝操作溫度Tp、技術最高溫度MTT(反應體系的沸點)、失控體系最大反應速率到達時間TMRad為24 h對應的溫度TD24、失控體系可能達到的最高溫度MTSR。通過比較工藝過程中這四個重要的溫度參數，可以確定反應工藝危險等級，具體情況見表1[7]。

表1 反應工藝危險度等級評估

1.2 工藝路線

艾普拉唑工藝合成中原硝化反應路線如圖1所示。

圖1 硝化反應路線

取 120 g 艾普拉唑中間體溶解在 240 mL二氯甲烷溶液中，降溫至0～5 ℃；緩慢將 180 mL發煙硝酸滴加至二氯甲烷溶解液中，保持反應釜內溫度 0～5 ℃；滴加結束后，維持0～5 ℃繼續反應至反應終點。緩慢加入冰水淬滅、濃縮得艾普拉唑硝化物。

1.3 反應安全風險測試采用設備

差示掃描量熱儀(DSC)：對提供的原料、產品及最終反應混合液等進行初步的熱穩定性篩選，包括物料起始放熱分解溫度、分解過程放熱量等。稱取一定質量的樣品放入鍍金高壓坩堝，密閉后將坩堝和空白對比坩堝同時放入DSC 中，以設定的升溫速率進行測試，升溫至設定溫度，采集升溫過程中的熱數據。

檢測依據：GB/T 22232—2008 《化學物質的熱穩定性測定差示掃描量熱法》。

絕熱加速量熱儀(ARC)：研究產物制備結束時反應混合液的二次分解特性，包括起始分解溫度、分解放熱量、絕熱下最大反應速率到達時間等信息，明確反應過程潛在的二次分解反應風險。稱取一定質量的樣品裝入樣品球，啟動設備，試樣在絕熱狀態下升溫到設定的起始溫度，經歷多次 H-W-S 的階梯式探索，直至到達設定溫度。

檢測依據：SN/T 3078.1—2012 《化學品熱穩定性的評價指南 第 1 部分-加速量熱儀法》。

全自動反應量熱儀(RC1)：研究工藝過程中反應過程的放熱特性，獲得反應前后混合液的比熱容、反應過程放熱量、放熱速率、絕熱溫升等信息。試方法：反應原料根據給定的工藝條件，依次加入到反應釜中，采用恒溫熱流模式進行量熱測試，直至反應結束。

檢測依據：TRAS-410 Recognition and control of exothermic chemical reactions；Q31/0107000164F003—2020 《化工工藝反應安全參數測定方法》。

1.4 反應安全風險測試數據

艾普拉唑硝化反應的DSC測試結果如表2及圖2所示。

圖2 反應后混合液的密閉 DSC 測試圖

表2 反應混合液的DSC測試結果

艾普拉唑硝化反應的RC1測試曲線圖，結果如表3及圖3所示。

由屈曲分析結果可知，第1模態臨界荷載系數為20.1，發生失穩處為進口煙道底部與塔壁連接處，第2模態到第6模態臨界荷載系數范圍為22.1～25.5，發生失穩處均為煙道開孔部位附近。

圖3 硝化反應量熱測試曲線

圖4 測試過程溫升速率和溫度變化曲線

表3 量熱測試數據

由圖3可知硝化反應的放熱速率曲線積分得到總表觀放熱量QA=40.90 kJ，反應后體系的總物料Mr=709.8 g，反應的比熱容為Cpr=1.61 J/(g·℃)，反應絕熱溫升根據公式(1)可得：

結果在加入發煙硝酸及保溫過程中出現熱失控，反應工藝溫度Tp=0 ℃，該過程為滴加加料，一旦發生熱失控，立即停止進料。反應最大熱累積度在化學計量點處達到最大，最大熱累積Xac=89.5%，根據公式(2)：

1.5 ARC測試結果

由圖可知，從初始至自加熱升溫至 50 ℃，體系升溫速率為 0.02 ℃/min，升溫速率平穩，主要可能是副反應多硝化反應放熱；在升溫至50 ℃以后，溫升速率不斷增加，伴隨壓力迅速增長，主要是自放熱引發分解。對該部分數據擬合TMRad曲線推算TD24，對修正后T-TMRad數據進行線性擬合，當t=1440 min時，得出T=31.7 ℃，即到達最大溫升速率為24 h時對應的起始分解溫度為31.7 ℃，即TD24=31.7 ℃。放熱相關數據如圖5所示。

圖5 TMRad 推算曲線

1.6 艾普拉唑硝化反應工藝危險度評估

依據工藝危險度評估結果(表4)，硝化反應的反應危險度等級為“5級”，爆炸風險較高。失控體系可能達到的最高溫度MTSR大于TD24，失控體系很容易引發二次分解反應，二次分解反應不斷放熱，體系溫度很可能超過技術最高溫度MTT，導致反應體系處于更加危險的狀態。這種情況下，單純依靠蒸發冷卻和降低反應系統壓力等措施已經不能滿足體系安全保障的需要。因此，五級危險度是一種非常危險的情形，普通的技術措施不能解決五級危險度的情形，應通過工藝優化、區域隔離等更為有效地應急措施，從而降低爆炸風險。

表4 危險工藝危險度評估數據匯總

1.7 艾普拉唑硝化工藝設計優化方案

根據前文介紹的反應工藝安全風險評價標準，反應工藝設計上降低MTSR溫度，有助于降低反應工藝安全風險等級。

通過分析MTSR溫度的計算公式可以發現，與MTSR溫度相關的兩個參數分別是物質總量、TP溫度。增加物質總量但不增加總放熱量可以降低MTSR溫度，即增加溶劑倍數不增加反應物量可以降低MTSR溫度；降低TP溫度，可以降低反應工藝MTSR溫度，故艾普拉唑硝化工藝優化方向為增加溶劑配比、降低工藝操作溫度TP。

通過小試研究優化后的方案為：

取120 g艾普拉唑中間體溶解在480 mL二氯甲烷溶液中，降溫至-20～-15 ℃；緩慢將180 mL發煙硝酸滴加至二氯甲烷溶解液中，保持反應釜內溫度-20～-15 ℃；滴加結束后，維持-20～-15 ℃繼續反應反應終點。淬滅、濃縮得艾普拉唑硝化物。

1.8 新工藝的安全風險評估

對新工藝重新進行RC1、ARC測試，結果見表5和圖6。

圖6 硝化反應量熱測試曲線

表5 量熱測試數據

由圖6可知硝化反應的放熱速率曲線積分得到總表觀放熱量QA=9.43 kJ，反應后體系的總物料Mr=212.6 g，反應后的比熱容為Cpr=1.53 J/g·℃，根據公式(3)可得：

如果在加入發煙硝酸及后續升溫保溫過程中出現熱失控，反應工藝溫度由TP1=-15 ℃升溫至TP2=0 ℃，該過程為滴加加料，反應最大熱累積出現在化學計量點，反應最大熱累積度Xac=92.71%，對應反應溫度TP=-15 ℃。根據公式(4)可得：

對相關數據進行熱動力學分析(圖7)，采用外推法求得樣品的TD24為37.9 ℃。反應安全風險評估取得反應過程溫度參數匯總如表6所示。

圖7 反應混合液二次分解的TD24推算曲線(經校正后)

表6 反應工藝危險度評估數據匯總

2 結語

通過對艾普拉唑反應工藝進行安全風險評估，將原設計反應工藝的安全危險等級由5級(存在爆炸風險)降低到2級(潛在分解風險)，大大提高了反應工藝的安全性，為工藝放大提供安全支持。同時在工業化生產中對危險工藝、危險化學品的安全管理也要更加嚴格，才能實現安全工業化生產。