干擾素誘導蛋白6的研究進展*

潘成云，王季石

貴州醫科大學附屬醫院血液科，貴州 貴陽 550001

干擾素誘導蛋白6（interferon，alpha-inducible protein 6，IFI6）是機體的免疫系統在受到病原體、腫瘤細胞等因素刺激情況下，機體免疫細胞誘導表達干擾素后產生的干擾素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）之一，具有免疫調控、抑制病毒復制、抵抗病毒感染等生物學功能［1-2］。近年來，其在多種疾病的發生、發展過程中扮演的角色逐漸被披露，其中在病毒感染性疾病、自身免疫性疾病及腫瘤中的研究較為多見，尤其是腫瘤的抵抗細胞凋亡方面。本文就IFI6 在疾病中的研究進展做一綜述，其中主要側重于IFI6在腫瘤中發揮的生物學效應及其促進腫瘤進展的可能機制方面。

1 IFI6的誘導產生

IFI6作為ISGs之一，屬于線粒體抗凋亡蛋白。ISGs是一類能被干擾素（interferon，IFN）誘導上調的基因，后者主要分為三種類型，即I 型、II 型和III 型干擾素，其中，I 型干擾素包括IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-ε 和IFN-ω，他們能夠與細胞膜上的干擾素-α受體IFNAR1 和IFNAR2 結合，進而激活下游信號通路傳導途徑。II 型干擾素僅包括IFN-γ。III 型干擾素則包含IFNL1、IFNL2 和IFNL3，兩種類型的干擾素均能夠與IFN-γ受體IFNGR 結合形成復合物以傳導信號。IFI6是能夠被I型干擾素IFN-α和IFN-β誘導上調的ISGs 之一，定位于1 號染色體短臂1p35，基因全長為6.14 kb，編碼130個氨基酸，分子量約13 KDa。該基因的啟動子區域包含一個干擾素刺激反應元件（ISRE），因此將其定義為一種ISG。IFI6基因組序列含ER、IRF和ISGF的結合區域，定位于線粒體內膜，能抑制細胞色素C 的釋放，進而抵抗細胞凋亡。有研究顯示，IFI6除了被能被I型干擾素誘導上調外，其在雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌細胞中亦能夠被17β-雌二醇誘導表達［3］。

2 IFI在非腫瘤性疾病中的表達及意義

IFI6作為定位于線粒體的干擾素誘導基因，多項研究通過生物信息學分析發現其在系統性紅斑狼瘡［4］、盤狀紅斑狼瘡［5］、橋本甲狀腺炎［6］及類風濕性關節炎等［7-8］自身免疫系統性疾病中的表達增加，表達增加的IFI6可能通過正向或反向調節干擾素信號通路發揮免疫調節功能。

在病毒感染性疾病中，包括新型冠狀病毒肺炎［9］、甲型流感病毒（IAV）［10］、登革熱病毒［11］、慢性乙型肝炎病毒（HBV）［12］和慢性丙型肝炎病毒（HCV）［13］等病毒感染性疾病均發現IFI6的高表達，過表達的IFI6通過針對病毒生命周期的不同階段來限制各種病毒感染。在IAV的研究中，IFI6可能是肺泡基底上皮細胞抗IAV感染的關鍵抗病毒因子之一［10］。而在關于HBV 的研究中發現，IFI6 通過與EnhII/Cp 區域特異性結合來抑制HBV 復制，并且不影響肝臟富集的轉錄因子，在調節HBV增強子活性方面具有重要的意義［12］。在登革熱病毒感染的人臍靜脈血管內皮細胞中，IFI6上調時可抑制caspase-3和內在細胞凋亡相關蛋白caspase-9 的激活進而減少登革熱病毒對血管內皮細胞的損傷，而抑制IFI6 的表達則能夠促進caspase-3 和caspase-9的表達上調［14］。提示IFI6具備抗凋亡的效應。

但在Chen等［13］關于HCV的研究中發現，IFI6的過表達能夠促進HCV RNA 的復制，并能夠減弱IFN-α的抗HCV活性。Meyer等［15］的研究則顯示，IFI6通過削弱表皮生長因子受體（EGFR）介導的CD81 與緊密連接蛋白1（CLDN1）相互作用來抑制HCV 的復制。另一項新近研究也認為，IFI6的過表達能夠起到抗HCV的效應［16］。

此外，在特發性肺纖維化［17］、銀屑病［18］的研究中亦發現IFI6 的高表達。在Krisztina 等［18］關于銀屑病的研究中，與健康表皮相比，IFI6在銀屑病表皮中的表達明顯增加；體外細胞實驗發現，IFI6在增殖的角質形成細胞中表達量最高，下調IFI6可導致細胞凋亡增加。由此，其在銀屑病皮膚中的高表達可能有助于銀屑病病程的進展。

3 IFI6在腫瘤中的表達及作用

IFI6除了在病毒感染性疾病、免疫系統疾病中表達增高以外，多項新近的研究發現其在卵巢癌（ovarian cancer，OC）［19］、胰腺癌［20］、口腔鱗狀細胞癌［21］、鼻咽癌［22］、喉癌［23］、乳腺癌［3］、胃癌［24］等實體腫瘤中的表達亦明顯增加。在OC 的研究中，IFI6 的過表達能夠促進腫瘤細胞的增殖、介導腫瘤細胞對化療藥物順鉑產生耐藥，下調IFI6 能夠抑制OC 細胞的增殖并顯著增強順鉑誘導的OC 細胞凋亡［19］。食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是最致命的成人腫瘤之一，Liu等［25］的研究發現IFI6 在ESCC 患者和ESCC 細胞株中顯著升高，高表達的IFI6 與ESCC 患者的侵襲性表型和不良預后密切相關。而在黑色素瘤的研究中，Lee等［26］發現IFI6在黑色素瘤中的表達明顯增高。IFI6的敲低增強了腫瘤細胞對化療藥物的敏感性［27］。在乳腺癌的研究中，IFI6被認為是ER+乳腺癌患者預后不良的重要因素［3］。He等［28］的研究亦發現，IFI6與乳腺癌患者的總生存率密切相關。此外，Hua等［29］通過生物信息學分析顯示，IFI6、SLC39A9以及ZNF185的表達與腫瘤的進展和生存率密切相關。

在血液系統腫瘤的研究中，多發性骨髓瘤中異位表達的IFI6定位于線粒體，其能夠拮抗腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL）介導的線粒體電位損失、抑制細胞色素C釋放并抵抗細胞凋亡，下調IFI6則能夠恢復干擾素-α2b誘導的細胞凋亡效應［30］。提示減少IFI6介導的抗凋亡信號可能能夠提高多發性骨髓瘤的治療療效。

綜上所述，IFI6在腫瘤中的異常高表達可能是促進腫瘤細胞增殖、侵襲，減少腫瘤細胞發生凋亡進而影響腫瘤不良預后的重要因素。減少IFI6介導的抗細胞凋亡、促增殖和促侵襲信號可能是改善多種腫瘤治療預后的潛在有效途徑。

4 IFI6促進腫瘤進展的可能機制

在ESCC 的研究中，Liu 等［25］的研究發現IFI6 的下調通過激活線粒體Ca2+單向轉運體并產生活性氧（reactive oxygen species，ROS）來誘導線粒體鈣超載，進而誘導細胞凋亡，而過表達IFI6則呈現相反的結果。在乳腺癌的研究中，IFI6能夠抑制乳腺上皮細胞的失巢凋亡（細胞與細胞外基質的相互作用受到抑制后而發生的凋亡，屬于一種特殊的細胞程序性死亡）進而抑制乳腺癌細胞凋亡，其潛在的機制可能是IFI6 通過在轉錄后水平調節了Bcl-2 和Bim 蛋白表達之間的平衡進而部分賦予了IFI6 對失巢蛋白的抗性；IFI6的下調能夠誘導乳腺癌細胞自發凋亡，并顯著降低ER+乳腺癌細胞的生長［3］。該課題組在后續的進一步研究中發現，IFI6 的上調還與較差的無遠處轉移生存（distance metastasis-free survival，DMFS）相關，IFI6 誘導增高的線粒體活性氧（mitochondrial reactive oxygen species，mtROS）水平通過重塑細胞骨架肌動蛋白以及增加乳腺癌MCF-7 細胞中的遷移結構（絲狀偽足和肌動蛋白束），進而促進MCF-7細胞的遷移和侵襲能力，使用過氧化氫（H2O2）清除劑和線粒體特異性抗氧化劑（MitoTEMPO）抑制mtROS 能夠減少MCF-7 細胞的遷移結構并逆轉IFI6誘導的遷移和侵襲［31］。

在胃癌的研究中，IFI6 通過抑制caspas-3 的表達進而抑制了腫瘤細胞的凋亡，該研究進一步探索發現這種抗凋亡功能通過抑制線粒體膜電位的去極化和細胞色素C的釋放來發揮作用［24］。在黑色素瘤的研究中，IFI6是NRAS突變的黑色素瘤細胞生長所必需的關鍵因子，IFI6的缺失可誘導轉錄因子E2F2 上調進而導致DNA 復制失調，最終阻止NRAS 突變型黑色素瘤腫瘤生長和黑色素瘤的發生［27］。這些結果提示IFI6在多種腫瘤的病程進展中可能通過不同的信號傳導途徑促進了腫瘤細胞的惡化。

5 展望

IFI6 作為一種定位于線粒體內膜的IFN 刺激基因，其無論是在免疫系統疾病、病毒感染性疾病還是在腫瘤的發生、發展過程中均顯示出重要的生物學功能和潛在的臨床價值。但由于目前的研究多處于體內外基礎實驗探索階段，尚需要更深入的研究進一步證實和挖掘IFI6在不同疾病尤其是腫瘤的不良預后中扮演的角色，這可能對于開發有效的抑制劑或靶向藥物應用于臨床，為腫瘤患者提供新的治療靶點帶來希望。