泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張的臨床研究進展*

雷章成，王 剛

天津中醫藥大學第一附屬醫院（國家中醫針灸臨床醫學研究中心），天津 300193

靜脈疾病是血管外科常見病，占血管外科疾病的60.00%左右，下肢靜脈疾病為其重要分支，我國人群患病率約為8.89%［1］。其中大隱靜脈曲張為較常見病種，好發于30～70歲女性，長期從事站立工作和體力勞動人群患病率更高［2］。早期以患肢沉重、酸脹、乏力、疼痛為主要癥狀，后期可發生足靴區色素沉著、靜脈性潰瘍，給患者帶來諸多不便及痛苦，若治療不及時易誘發深靜脈血栓、肺動脈栓塞，嚴重威脅生命安全。近年來下肢靜脈曲張的治療發展迅速，目前臨床治療方式主要有加壓治療、藥物治療及手術治療等，然而仍存在各自的局限性。傳統手術療效確切，但術中創傷大、術后瘢痕明顯，隨著人們對美觀、便捷、安全性的要求不斷提高，微創手術發展迅速，泡沫硬化劑治療成為最具前景的治療方式之一。現本文就泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張的臨床進展作一綜述。

1 泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張

1.1 硬化療法的作用機理

硬化療法旨在將硬化劑注入治療的靶靜脈內排出相近體積的血液，通過硬化劑與管壁接觸發生化學反應使蛋白質變性，引起血管內皮損傷、脫落和膠原纖維收縮，進而使管壁發生無菌性炎癥、攣縮，隨后1周局部組織壞死形成潰瘍，約10 d后形成肉芽組織，繼而纖維組織在靜脈腔內增生重塑，被周圍組織包裹，約3～4周后形成致密的纖維組織，最終形成不可壓縮條索狀纖維組織封閉管腔達到治療目的［3-4］。

1.2 硬化療法的安全性

泡沫硬化劑治療常見并發癥包括色素沉著、血栓性淺靜脈炎、感染、咳嗽、胸悶、頭痛等，臨床有引發下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、下肢動脈栓塞、皮膚壞死、心肌梗死、短暫性腦缺血發作（TIA）、腦卒中等嚴重并發癥的報道［5］，臨床醫師需注意篩查心血管結構異常患者，準確穿刺靜脈，控制注射濃度及劑量，及時輔助踝泵運動，但臨床規范篩查及操作情況下嚴重并發癥較為罕見，其安全性已廣為驗證并被指南認可［6］，同時其適應癥較為廣泛，近年來有專家提出其該治療技術值得在門診廣泛開展［7］，徐濤等［8］回顧性分析發現，門診超聲引導下泡沫硬化劑治療與醫院傳統手術治療老年下肢靜脈曲張，不僅療效相當，而且泡沫硬化劑治療后并發癥發生率顯著降低，并且隨訪2年發現門診泡沫硬化劑治療老年患者在復發率、療效滿意率方面均有較大優勢。

1.3 硬化劑的選擇

泡沫硬化療法至今已有70余年歷史，起初液態硬化劑具有強烈的腐蝕性，硬化效果常不盡如人意。1939 年McAusland最早建議在毛細血管擴張癥中使用“泡沫”，后得益于Tessari將原有技術進行改良，形成了著名的“渦流技術”，使制造出的泡沫存在時長延長至2 min，該技術逐漸被推廣［9-10］，華騁等［11］Meta 分析結果亦驗證泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張臨床療效優于液態硬化劑，同時并發癥發生率無顯著差異。目前臨床使用的硬化劑類型包括滲透性硬化劑、化學性硬化劑和清潔劑類硬化劑，如高滲鹽水、高滲葡萄糖液、乙醇胺油酸酯、魚甘油酸鈉，十四烷基硫酸鹽、乙氧硬化醇等，清潔劑類硬化劑目前最常使用，其中乙氧硬化醇又名聚多卡醇，化學名為聚氧乙烯月桂醇醚，中文通用名為聚桂醇，是目前使用最廣泛的硬化劑［3，12］。近來亦有國內研究［13］發現雖然魚肝油酸鈉治療平均住院費用低，但1年隨訪聚多卡醇治療成功率較魚肝油酸鈉高，主觀感受改善更明顯，不良反應發生率更低。

1.4 泡沫硬化劑的制備與穩定性

雙注射系統（DSS）和Tessari 法（SFT）［10］是制備泡沫硬化劑的常用方法，其將液體藥物通過2個注射器分別單獨抽取液態硬化劑和4倍體積空氣（1∶4），再通過三通閥連接形成密閉環境，反復相互推注20次后，即可產生較為穩定的泡沫。近年多項研究分析認為泡沫硬化劑的穩定性與臨床療效和不良反應密切相關，對泡沫硬化劑的穩定性提出了新的要求，制備技術和注射技術均可對療效產生影響。制備技術方面具體可包括硬化劑藥物濃度、溫度、液體氣體比例、表面活性劑、氣體成分、過濾裝置，夏紅麗等［14］采用液態硬化劑與空氣1∶1在安瓿瓶內反復抽吸的方法制備泡沫治療562 例患者，療效較滿意。Bai 等［15-16］發現通過添加表面活性劑可有效提高泡沫半衰期（FHT），增強泡沫穩定性。在注射技術方面可包括推注方向、針筒規格、針頭規格、推力大小、推注速度、機械泵使用的效果。泡沫硬化劑的注射方向上，江濤［17］采用順行法和逆行法注射對比發現兩種注射方法各有優缺點，齊永樂等［18］對比觀察X 線透視引導下經內踝大隱靜脈穿刺、鎖骨下靜脈穿刺對下肢靜脈曲張注射聚桂醇泡沫硬化劑，發現兩組在硬化劑總用量、失血總量、康復時間上無明顯差異。目前關于穩定性研究較少，且許多研究僅處于試驗階段，臨床效果有待更多驗證，仍需建立完善的穩定性評估體系，形成更加系統、標準的制備、注射操作流程、規范。

1.5 泡沫硬化療法的輔助技術

各種輔助技術的運用使得患者手術安全性及療效均有較大改善。我國采用數字減影血管造影（DSA）引導下硬化療法較為廣泛，其術中能全程評估病變范圍及反流情況，相較于超聲引導更易避免血栓形成，利于充分硬化增加療效。唐育斌等［19］在DSA 引導下治療80 例患者6 個月總有效率可達100%。介入技術的運用可使靶靜脈的療效更加確切，梁茂全等［20］在DSA 引導下治療1 年后復發率僅為9.09%，進一步驗證了導管法的安全性和有效性，然而近來張明星等［21］通過對比超聲引導與DSA 引導下泡沫硬化劑治療發現超聲引導組療效明顯，且可有效提升患者精神健康（MCS 評分）、軀體健康（VCSS 評分），不良反應總發生率僅為5.00%，差異顯著。投影式血管成像儀是根據靜脈內血紅蛋白與其他組織對紅外線吸收程度不同，將采集到的紅外信息經過處理再投影于皮膚表面，可直觀、快捷地觀察曲張靜脈位置及術中變化，張建偉等［22］發現血管成像儀聯合泡沫硬化劑治療的有效率、并發癥、美觀程度等均明顯優于傳統手術。麻醉技術的應用也逐漸普及，林奕辰等［23］選取C2 級患者400 例，發現注射麻醉腫脹液組術后1個月發生血栓性靜脈炎明顯減少，皮膚色素沉著顯著減少，術后1年靜脈曲張復發率亦顯著降低。

2 泡沫硬化療法和其他療法的對比與觀察

2.1 泡沫硬化療法與傳統手術

下肢靜脈曲張的傳統手術治療主要有大隱靜脈高位結扎術、靜脈剝脫術和深筋膜下交通支離斷術等。大隱靜脈高位結扎剝脫術祛除大隱靜脈病變的同時徹底解決了交通靜脈的反流，其術后并發癥多、復發率高［14］，但近年兩項5 年隨訪研究發現泡沫硬化療法相較于手術治療的疾病特異性生活質量評分顯著降低［24］、復發率高［25］。傳統手術對于直徑較大的靶血管具有一定優勢，同時聯合泡沫硬化療法更具臨床可行性，多項研究均發現聯合治療相較于單純傳統手術在縮短手術時間、減少手術出血量、縮短康復時間、降低住院費用，以及提高有效率和降低并發癥發生率等方面有積極作用，雖然有部分爭議，但整體療效滿意，值得進一步探究［26-27］。另外，有學者采用泡沫硬化劑聯合筋膜下穿通靜脈斷離術對比大隱靜脈結扎剝脫術治療小腿潰瘍，發現聯合治療可顯著降低患者VCSS評分［28-29］。

2.2 泡沫硬化療法與其他微創手術

微創手術包括腔內熱閉合技術和透光直視旋切術（TriVex 術）等，腔內熱閉合治療目前已被歐美各大指南推薦為一線治療方案［30］，這類技術的優點是創傷小、恢復快、效率高、程序可控，但也存在多種并發癥。

2.2.1 泡沫硬化療法與腔內激光閉合術 我國臨床開展腔內激光閉合術治療較為廣泛，研究發現腔內激光治療術聯合泡沫硬化劑治療相對于單純腔內激光治療皮膚灼傷、皮膚瘀斑、皮下血腫、皮下炎性腫塊及隱神經損傷發生率顯著降低［31］，同時可降低炎性因子水平，改善凝血功能指標［32］。李福山等［33］選取360 例患者腔內激光聯合泡沫硬化劑與單純腔內激光治療，對比發現聯合治療后2年內的隱靜脈損傷率均顯著降低，但兩組患者有效率無差異，而近來不少研究表明聯合治療有效率更高。

2.2.2 泡沫硬化療法與腔內微波閉合術 微波閉合手術具有熱效率高、升溫快、組織受熱均勻、熱穿透性適度、熱凝固范圍易調控等特點，但也有熱力傳導至皮膚、組織薄弱引起并發癥的報道，隱神經損傷率可達66.7%［34］。何利民等［35］采取微波聯合聚多卡醇治療86 例患者1 年后均無復通。陸炯等［36］回顧研究比較微波聯合泡沫硬化劑與傳統手術療效發現聯合治療組并發癥總發生率降低，王輝等［37］觀察242 例患者發現聯合治療效果確切，術后恢復好。

2.2.3 泡沫硬化療法與腔內射頻閉合術 大隱靜脈腔內射頻消融術是在20 世紀90 年代末最先開始使用，Meta 分析顯示腔內射頻消融和傳統手術在治療大隱靜脈功能不全上的效果相當［38］。臨床射頻消融對大隱靜脈主干部位治療效果優越，但對小腿迂曲的曲張靜脈不便逐個治療，聚桂醇聯合治療很適合處理遠段曲張靜脈。賀海霞［39］發現彩超、X線引導下射頻消融聯合泡沫硬化劑治療相較于傳統手術，治療總有效率可達到100%，而并發癥僅為3.77%。

2.2.4 泡沫硬化療法與腔內電凝閉合術 腔內電凝能夠促進電凝處血管壁粘連、閉塞、硬化，但其再通率較高。趙亮等［40］對比治療200例患者發現泡沫硬化劑聯合傳統手術潰瘍愈合時間更短，且患者的并發癥總發生率、復發率均低于電凝聯合傳統手術組。另有研究表明泡沫硬化劑聯合治療術后1年復發率更低［41］。泡沫硬化劑聯合療法相較于電凝聯合療法更具優勢。

2.2.5 泡沫硬化療法與TriVex 術 TriVex 透光旋切術應用于直視下切除曲張靜脈，能徹底去除蜿蜒曲張的靜脈團和淺靜脈血栓，然而其表皮創口雖小，但實際皮下損傷面積較大，其并發癥較多，甚至有并發深靜脈血栓的報道。胡昕濤等［42］發現在大隱靜脈射頻消融基礎上，聯合旋切治療下肢靜脈性潰瘍在潰瘍愈合時間和12月以上復發率方面更優，聯合硬化劑在術后并發癥方面更優。而另有學者采用泡沫硬化劑聯合TriVex 透光旋切術對比傳統手術治療時，聯合組可降低恢復時間、并發癥發生率，甚至可降低深靜脈血栓發生率［43］。

2.3 泡沫硬化療法與中醫藥治療

對于靜脈曲張中醫的療法頗多，但是較少有泡沫硬化劑聯合中醫外治法治療的報道。史衛軍等［44］發現硬化聯合中藥（紅花20 g、當歸15 g、蒼術10 g、防風15 g、黃柏20 g、蟬蛻10 g、茯苓皮20 g、連翹15 g、五倍子15 g，每日1劑，水煎取汁500 mL，14 d為一個療程）外洗治療術后疼痛、手術切口數量、主觀感受好轉程度、術后并發癥以及潰瘍面積明顯優于傳統手術聯合治療，但因其未單獨對中藥外洗療效進行研究，故中藥治療效果并不明確。而郭海國等［45］對比中藥（軟堅散結方：水半夏10 g、陳皮10 g、茯苓12 g、三棱10 g、莪術10 g、山慈菇10 g、牡蠣15 g、烏賊骨15 g、青皮10 g、海藻10 g、昆布10 g、鱉甲10 g、金銀花15 g、連翹15 g、白虎蛇草15 g、半枝蓮15 g、乳香8 g、沒藥8 g、元胡15 g 等組成，研末，白醋調糊狀，平均使用21 d）外敷聯合泡沫硬化劑與單純泡沫硬化劑治療發現雖兩組患者總體有效率無差異，但聯合治療組術后靜脈炎及疼痛評分改善顯著。王玉濤等［46］發現泡沫硬化劑術后出現血栓性淺靜脈炎外敷中藥消炎膏在改善臨床癥狀、縮短血栓長度和減小炎性面積方面優于多磺酸黏多糖乳膏，可見中藥外敷對降低患者痛苦及并發癥有顯著效果。中醫內治法方面，高瑜等［47］對134例患者均行大隱靜脈根部結扎、主干剝脫術，小腿部泡沫硬化劑（1%聚多卡醇）注射/腔內光灼閉術治療，其中藥組圍手術期口服涼血通絡中藥顆粒劑（丹皮15 g、赤芍15 g、川芎15 g、三七15 g、忍冬藤30 g、木瓜15 g、防己10 g、絲瓜絡10 g、路路通10 g、澤蘭20 g、白芍25 g、甘草6 g，水沖服，1 劑/天，連續服用14 d）對比不服中藥，發現術后3 d 中藥組在疼痛、血栓性淺靜脈炎、色素沉著方面明顯改善，其采用清熱涼血、利濕通絡法，對并發癥起到一定預防作用，但研究對涼血通絡法是否對部分并發癥起到治療作用以及藥物量效關系未進行系統研究，有待于進一步分析。田永飛等［48］以單純泡沫硬化劑治療為基礎，觀察自擬化瘀散結內服方（茯苓、赤芍、丹皮各24 g，桂枝、地龍各12 g，牛膝10 g，附子9 g，細辛3 g；熱毒熾盛者加金銀花30 g，玄參15 g，陰虛口干者加麥冬30 g，沙參10 g，瘀血重者加桃仁10 g，水蛭6 g，患處腫甚者加生芪30 g，防己10 g，患處痛甚者加威靈仙，延胡索各10g；以水煎，1 劑/d，分早晚溫服）+外敷方（金銀花30 g，牡蠣、烏賊骨、連翹、半枝蓮、白花蛇舌草、延胡索各15 g，三棱、莪術、山慈菇各10 g，乳香、沒藥各8 g；研為細末，以白醋調為糊狀，30 min/次，2次/d，14 d為1療程）聯合治療效果，中藥聯合治療組的有效率97.92%相較于單純硬化治療組的有效率88.46%差異具有統計學意義，且中藥聯合治療組術后皮下瘀斑與色素沉著改善時間、住院天數均少于對照組，各項術后并發癥的發生率更低，隨訪6個月復發率更低。泡沫硬化療法聯合中醫藥治療因其基礎研究較少，干預方式多樣，用藥較難統一，難以形成規范推廣，但其在提高治療有效率、改善患者癥狀、促進康復、預防減少并發癥，方面具有較好的前景，值得專家學者進一步研究。

3 討論

隨著人們生活習慣的改變，靜脈曲張發病率未來有上升趨勢，患者對本病的認知與重視程度亦逐漸上升。泡沫硬化療法因其安全、便捷、美觀得到臨床廣泛認可。在專家學者們的努力探求下，其制備技術和使用規范日臻成熟，成為靜脈曲張最具發展前景的微創療法之一，目前面臨的核心問題是如何進一步提高有效率、減少并發癥、降低再通率。對于輕癥患者臨床可采取單純泡沫硬化療法治療，針對較為嚴重的患者，不同術式各有優缺點，雖然泡沫硬化療法聯合其他手術治療效果更好，但術者更多為根據經驗、受限于器材選擇聯合術式，因而需要進一步明確不同聯合術式的療效差異，推動聯合術式治療的規范化。中醫藥治療在提高有效率、改善癥狀、促進康復、降低并發癥方面體現了積極作用，內服外用結合可實施全程治療，中醫藥聯合泡沫硬化劑治療具有不錯的前景，雖尚缺乏統一標準，且臨床術者對中醫藥治療缺乏認識，但中醫藥聯合泡沫硬化劑治療效果值得進一步驗證、推廣。未來多學科、多術式配合泡沫硬化劑治療將成趨勢，泡沫硬化療法亦值得進一步規范化，在條件成熟的中心通過門診、日間手術廣泛開展，有望能為患者提供更加便捷、高效、立體的治療，值得期待。