血漿D-二聚體水平在初診彌漫大B細胞淋巴瘤患者預后判斷中的價值

朱亭郡 章敬成 涂燕 夏冰天 倪麗紅 胡慧仙

[摘要]?目的?探討治療前血漿D-二聚體水平在初診彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse?large?B?cell?lymphoma，DLBCL）患者預后判斷中的價值。方法?回顧性分析2016年1月至2022年1月浙江大學醫學院附屬金華醫院收治的156例初診DLBCL患者的臨床資料，采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）確定治療前血漿D-二聚體的最佳臨界值，并根據臨界值將患者分為低水平組和高水平組。比較兩組患者的凝血功能指標、臨床病理特征、總生存（overall?survival，OS）及無進展生存（progression?free?survival，PFS）的差異，采用單因素及多因素Cox回歸分析初診DLBCL患者臨床病理特征與預后的關系。結果?兩組患者的美國東部腫瘤協作組評分、國際預后指數評分、Ann?Arbor分期、血紅蛋白、結外病灶數目、B癥狀等比較差異均有統計學意義（P<0.05）；高水平組患者的凝血酶原時間顯著長于低水平組（P<0.05）；高水平組患者的3年OS率顯著低于低水平組（67.1%?vs.?86.7%，c2=11.152，P=0.001），3年PFS率顯著低于低水平組（56.8%?vs.?74.3%，c2=5.371，P=0.020）。多因素Cox回歸分析顯示，D-二聚體≥858μg/L是影響初診DLBCL患者OS的獨立危險因素（P<0.05）。結論?治療前血漿D-二聚體升高與DLBCL患者生存不良有關，是初診DLBCL患者OS的獨立不良預后因子。

[關鍵詞]?彌漫大B細胞淋巴瘤；初診；D-二聚體；預后

[中圖分類號]?R733??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.002

Value?of?plasma?D-dimer?level?in?prognosis?of?patients?with?newly?diagnosed?diffuse?large?B?cell?lymphoma

ZHU?Tingjun，?ZHANG?Jingcheng，?TU?Yan，?XIA?Bingtian，?NI?Lihong，?HU?Huixian

Department?of?Hematology，?Affiliated?Jinhua?Hospital，?Zhejiang?University?School?of?Medicine，?Jinhua?321000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?evaluate?the?prognostic?value?of?pretreatment?plasma?D-dimer?levels?in?patients?with?newly?diagnosed?diffuse?large?B?cell?lymphoma?（DLBCL）.?Methods?The?clinical?data?of?156?newly?diagnosed?DLBCL?patients?in?the?Affiliated?Jinhua?Hospital，?Zhejiang?University?School?of?Medicine?from?January?2016?to?January?2022?were?retrospectively?analyzed.?Receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve?was?used?to?calculate?the?optimal?cut-off?value，?and?the?patients?were?divided?into?low?level?group?and?high?level?group?according?to?the?cut-off?value.?The?differences?in?coagulation?function?indexes，?clinicopathological?characteristics，?overall?survival?（OS）?and?progression?free?survival?（PFS）?between?the?two?groups?were?compared.?The?relationship?of?clinicopathological?characteristics?and?prognosis?in?patients?with?newly?diagnosed?DLBCL?were?analyzed?by?univariate?and?multivariate?Cox?regression?analysis.?Results?The?Eastern?Cooperative?Oncology?Group?score，?international?prognostic?index?score，?Ann?Arbor?stage，?hemoglobin，?number?of?extranodal?lesions?and?B?symptoms?of?the?two?groups?were?statistically?significant?（P<0.05）.?The?prothrombin?time?in?high?level?group?was?significantly?longer?than?that?in?low?level?group?（P<0.05）.?The?3-year?OS?rate?in?high?level?group?was?significantly?lower?than?that?in?low?level?group?（67.1%?vs.?86.7%，?χ2=11.152，?P=0.001），?and?the?3-year?PFS?rate?was?significantly?lower?than?that?in?low?level?group?（56.8%?vs.?74.3%，?χ2=5.371，?P=0.020）.?Multivariate?Cox?regression?analyses?showed?that?D-dimer≥858μg/L?was?an?independent?risk?factor?for?OS?in?newly?diagnosed?DLBCL?patients?（P<0.05）.?Conclusion?High?pretreatment?plasma?D-dimer?level?is?associated?with?poor?prognosis?for?patients?with?newly?diagnosed?DLBCL，?and?is?also?an?independent?poor?prognostic?factor.

[Key?words]?Diffuse?large?B?cell?lymphoma;?Newly?diagnosed;?D-dimer;?Prognosis

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse?large?B?cell?lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常見的亞型，占所有非霍奇金淋巴瘤的30%左右[1]。DLBCL是一種高度異質性疾病，不同患者之間具有明顯的生物學、病理學和臨床變異性[2]。以利妥昔單抗為基礎的聯合化療是初診DLBCL患者的標準治療，且極大改善患者的預后[3]。然而仍有40%的患者出現疾病難治或復發[4]。目前國際上評價DLBCL預后的指標主要有國際預后指數（international?prognostic?index，IPI）、修訂版IPI（revised-IPI，R-IPI）和美國國家綜合癌癥網絡IPI（National?Comprehensive?Cancer?Network-IPI，NCCN-IPI）[5-7]；但它們均未考慮到淋巴瘤的異質性病理亞型。D-二聚體是纖維蛋白溶解產物之一，血漿高水平D-二聚體與多種實體瘤的預后相關[8-13]。但在血液系統惡性腫瘤中，尤其是DLBCL患者中的臨床意義和對預后的影響尚無統一結論[14-17]。本研究旨在探討治療前血漿D-二聚體水平在初診DLBCL患者預后評估中的價值。

1??資料和方法

1.1??臨床資料

回顧性分析2016年1月至2022年1月浙江大學醫學院附屬金華醫院收治的156例DLBCL患者。納入標準：①經病理確診的初診DLBCL患者；②符合世界衛生組織淋巴瘤分類診斷標準；③臨床資料及隨訪數據完整。排除標準：①有先天性血栓性疾病及凝血障礙或正在接受抗凝、抗血小板聚集等藥物治療；②原發縱隔大B細胞淋巴瘤、原發于中樞神經系統的DLBCL；③合并嚴重的心血管、肝、腎疾病及傳染病。本研究經浙江大學醫學院附屬金華醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2022251），所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2??治療方案

所有患者均接受R-CHOP方案化療：利妥昔單抗375mg/m2，第0天，環磷酰胺750mg/m2第1天，表柔比星50mg/m2第1天，長春地辛3mg/m2第1天，地塞米松15mg/d第1～5天，21d為一個周期。所有患者中位治療周期6個（4～8個）。

1.3??隨訪方法

通過查閱患者的住院資料及電話進行隨訪，截止時間2022年12月31日。總生存（overall?survival，OS）時間定義為患者從疾病診斷到任何原因死亡的時間或隨訪截止日期。無進展生存（progression?free?survival，PFS）時間定義為患者從疾病診斷到進展、死亡的時間或隨訪截止日期。

1.4??統計學方法

采用SPSS?26.0軟件對數據進行統計學分析。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗。計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗。采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）確定治療前血漿D-二聚體水平的最佳臨界值。生存分析采用Kaplan-Meier法，并進行log-rank檢驗。單因素和多因素Cox回歸分析患者預后影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??治療前血漿D-二聚體水平最佳臨界值的確立

本研究共納入156例初診DLBCL患者，其中男82例，女74例；60歲以上92例，60歲及以下64例，中位年齡63（34～92）歲。ROC曲線確定治療前血漿D-二聚體最佳臨界值為858μg/L，敏感度71.4%，特異性62.0%，曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）為0.670（95%CI：0.566～0.775，P=0.002），見圖1。根據D-二聚體最佳臨界值將患者分為低水平組和高水平組。

2.2??不同D-二聚體水平患者的臨床病理特征比較

兩組患者的美國東部腫瘤協作組（Eastern?Cooperative?Oncology?Group，ECOG）評分、IPI評分、Ann?Arbor分期、血紅蛋白、結外病灶數目、B癥狀等比較差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組患者的年齡、性別、β2微球蛋白、Ki-67、細胞亞型比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.3??不同D-二聚體水平患者的凝血功能指標比較

高水平組患者的凝血酶原時間（prothrombin?time，PT）顯著長于低水平組（P<0.05），兩組患者的活化部分凝血活酶時間（activated?partial?thromboplastin?time，APTT）、凝血酶時間（thrombin?time，TT）和纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.4??生存分析

患者的中位隨訪時間為30.5（3～84）個月，至隨訪結束共死亡35例。高水平組患者的3年OS率顯著低于低水平組（67.1%?vs.?86.7%，c2=11.152，P=0.001），3年PFS率顯著低于低水平組（56.8%?vs.?74.3%，c2=5.371，P=0.020），見圖2。

2.5??影響DLBCL患者OS和PFS的因素

單因素Cox回歸分析結果顯示，血紅蛋白<110g/L、ECOG評分2～4分、IPI評分>2分、Ann?Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、結外病灶≥2處、B癥狀、β2微球蛋白>2.6mg/L、D-二聚體≥858μg/L均是影響初診DLBCL患者OS的危險因素（P<0.05）；而ECOG評分2～4分、IPI評分>2分、Ann?Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、β2微球蛋白>2.6mg/L、D-二聚體≥858μg/L均是影響初診DLBCL患者PFS的危險因素（P<0.05），見表3。多因素Cox回歸分析結果顯示，β2微球蛋白>2.6mg/L、D-二聚體≥858μg/L均是影響初診DLBCL患者OS的獨立危險因素（P<0.05），見表4。

3??討論

DLBCL是淋巴瘤中最常見的類型，具有高度異質性，不同患者的預后有極大差異[2]。IPI曾被公認為DLBCL預后的良好預測指標。然而，隨著利妥昔單抗的廣泛使用，更多研究表明IPI評分已不具有獨立判斷預后的意義[18]。盡管基于IPI后的多個修訂版本包括R-IPI、NCCN-IPI等在預測性能上有一定的提升，但在判斷難治性疾病及評估復發風險方面仍存在困難[19]。

D-二聚體是體內高凝狀態和纖溶系統亢進的分子標志物之一。研究表明，D-二聚體可作為血管生成過程中內皮細胞遷移和腫瘤侵襲過程中腫瘤細胞遷移的穩定框架，促進腫瘤細胞增殖、黏附和遷移，可能是腫瘤進展的預后因素[20]。本研究結果提示，高水平組患者的PT顯著長于低水平組。作為反映外源性凝血功能的重要指標，PT異常提示患者的凝血功能處于異常激活狀態。淋巴瘤與凝血功能異常之間的機制目前尚未明確，可能與下列因素相關：①腫瘤細胞釋放各種促凝物質，直接或間接激活凝血級聯反應；②腫瘤細胞的浸潤作用導致血管內皮細胞損傷；③腫瘤細胞釋放可溶性介質，通過表達表面黏附分子或其反受體錨定其他血細胞并附著在血管壁上，共同激活宿主細胞促凝作用[21]。研究發現，D-二聚體水平升高與多種實體腫瘤（包括卵巢癌、膽囊癌、直腸癌、肺癌、乳腺癌等）的不良預后相關[8-13]。然而，僅有少數研究報道血漿D-二聚體水平與初診DLBCL患者預后的關系，且目前尚無明確定論[15-17，22-24]。

本研究回顧性分析156例初診DLBCL患者的臨床資料、病理特征及生存情況。結果顯示，高水平組患者的OS、PFS率均顯著低于低水平組，單因素及多因素Cox回歸分析顯示，高水平D-二聚體是初診DLBCL患者OS的獨立危險因素。Liu等[17]分析254例初診DLBCL患者D-二聚體對其預后的影響，結果顯示治療前高水平D-二聚體患者的OS率更低，提出D-二聚體可作為初診DLBCL患者OS的獨立預測因子，與本研究結果一致。Bi等[14]研究發現高水平D-二聚體組患者的3年OS率顯著低于低水平D-二聚體組（13.0%?vs.?68.5%），且高水平D-二聚體組患者存在更具侵襲性、腫瘤負荷大的臨床特征，單因素及多因素分析均提示高水平D-二聚體是初診NK/T細胞淋巴瘤患者的獨立預后不良因素。Geng等[15]研究分析D-二聚體對113例初診DLBCL患者預后的意義，僅單因素分析顯示高水平D-二聚體是患者OS的不良預后因素，多因素分析結果提示乳酸脫氫酶水平和年齡是影響患者預后的獨立預測因子，筆者認為這可歸因于最佳臨界值不同、所取樣本量不同及乳酸脫氫酶和年齡在預后中的影響共同掩蓋D-二聚體的重要性。張廷等[22]分析70例初診DLBCL患者，結果顯示臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評分>2分、乳酸脫氫酶>240U/L的患者D-二聚體水平明顯更高。本研究結果也顯示高水平組患者具有IPI評分高、臨床分期晚、結外病灶多等臨床特點，提示與腫瘤高負荷呈正相關。

綜上所述，治療前血漿D-二聚體水平可作為判斷初診DLBCL患者預后的臨床指標，治療前血漿D-二聚體升高提示預后不良。

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[18] RUPPERT?A?S，?DIXON?J?G，?SALLES?G，?et?al.?International?prognostic?indices?in?diffuse?large?B-cell?lymphoma：?A?comparison?of?IPI，?R-IPI，?and?NCCN-IPI[J].?Blood，?2020，?135（23）：?2041–2048.