雌激素受體在口腔疾病中的研究進展

劉秀敏 湯曄 綜述 陳黎明△ 審校

(1.遵義醫科大學口腔醫學院,貴州 遵義 563000;2.貴陽市口腔醫院,貴州 貴陽 550002)

雌激素是性類固醇激素,雌激素受體(estrogen receptor,ER)分布在人體多個組織中,如骨組織、生殖系統與神經系統,具有廣泛的生理功能。ER包括兩大類:一是經典的核受體,包括ERα和ERβ,它們位于細胞核內,介導雌激素的基因型效應,即通過調節特異性靶基因的轉錄而發揮“基因型”調節效應;二是膜性受體,介導快速的非基因型效應。雌激素的作用在很大程度上是通過核激素受體ERα 和 ERβ 的活性介導的,參與多種生理、病理過程。研究發現,雌激素受體在口腔軟硬組織中均有表達,可能作為口腔相關疾病的易感因子及預后指標。因此,研究雌激素受體在口腔相關疾病中的調控作用可更好了解疾病發病機制,并為治療提供新靶點。本文就雌激素受體在口腔鱗癌、慢性牙周炎、氟牙癥等口腔疾病中的作用作一初步綜述。

1 口腔鱗狀細胞癌

1.1口腔鱗狀細胞癌定義、流行病學調查 口腔癌及口咽癌是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤,其中90%以上口腔癌為口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)。OSCC在臨床較為常見,口腔任何部位均可發生,具體發病機制尚不清晰,患者常伴有反復潰瘍、局部腫塊等表現,隨病情發展進一步出現疼痛、感染癥狀。相關數據顯示:每年約有450 000口腔癌患者死亡,吸煙和飲酒是導致男性患者患該病的原因之一。根據GLOBOCAN 2020和癌癥登記報告估算,2022年中國唇、口腔癌新發病例約為31 733例,位于統計的常見癌癥中的第19位;死亡約為15 745例,位于第21位。

1.2雌激素受體與口腔鱗癌 在一項對64例OSCC患者的研究中,研究者們用免疫組織化學方法檢測到ER的兩種亞型,即ERα和ERβ在口腔正常黏膜及OSCC均表達,且在OSCC中表達明顯下降。但在Rie Akyu等人通過免疫印跡法和流式細胞術評估ERα和ERβ在OSCC細胞系中的表達的研究中,結果顯示所有的OSCC病例均表達ERβ、未表達ERα,且研究進一步顯示OSCC細胞在受到ER激動劑β-雌二醇的刺激后,其增殖和侵襲性明顯升高,但凋亡性削弱,提示ER表達可能與OSCC的發生發展及轉移有關。此外,在分化良好的OSCC中,ERβ在腫瘤細胞和腫瘤相鄰的健康粘膜中的表達無明顯差異;但在分化較差的OSCC中,ERβ在腫瘤細胞中的表達明顯高于相應的粘膜,這種與組織學等級有關的不同表達模式可能提示ERβ在OSCC的腫瘤(去)分化中具有影響作用。其他研究似乎也側面證實了這一點,在針對口咽鱗癌患者的研究中,頜下腺雄激素調節蛋白3A(submaxillary gland androgen-regulated protein 3A,SMR3A)和ERβ共同表達者預后不佳,具有較高的治療失敗風險。在預后方面,外國學者發現ERα陽性表達的原發腫瘤/原發淋巴結轉移患者5年總生存期(overall survival,OS)和無復發生存期(relapse-free survival,RFS)明顯低于ERα陰性患者,與性別相關的亞組分析顯示ERα陽性的原發腫瘤隊列中,ERα的表達對男性OS和RFS的影響非常顯著,而對女性沒有影響。另一研究[10]結果顯示在人類乳頭瘤病毒陽性和p16+的口咽鱗癌模型中,ERα的表達或許可提高HPV陽性口咽癌患者的5年總生存期。( p=0.037,危險度比:0.109,95 %可信區間0.013～0.871 ),以上研究提示ERα是一個潛在的預測性生物標志物,可以改善生存狀況,但在OSCC中的預后相關性尚需更多學者進一步研究,未來OSCC患者可能會從臨床上成熟的針對ER信號的藥物中獲益。

2 慢性牙周炎

2.1慢性牙周炎定義、流行病學調查 慢性牙周炎主要對牙周支持組織包括牙齦、牙槽骨、牙周膜等產生破壞,可表現為牙槽骨吸收、牙周袋形成和附著喪失,嚴重者將導致牙齒松動脫落。2015年進行的《第四次全國口腔健康流行病學調查報告》顯示,全國35～44歲年齡組、55～64歲年齡組、65～74歲年齡組牙周健康率分別為9.1%、5.0%、9.3%,在2005～2015年的10年間,我國35～44歲年齡組、65～74歲年齡組的牙周健康率明顯下降,牙齦出血、深牙周袋的檢出率和檢出牙數明顯上升[11]。

2.2雌激素受體與牙周炎 學者研究[12]表明,雌激素可通過ERα誘導牙周韌帶干細胞(periodontal ligament stem cells,PDLSCs)分化為成骨細胞樣細胞,此外,泛ER抑制劑或慢病毒介導的針對ERα或ERβ的siRNA(小干擾RNA)可阻止雌激素誘導的PDLSCs的成骨分化,這意味著ERα和ERβ都參與了PDLSCs的成骨分化過程,即ER可能參與了牙周炎的發生發展進程。同時,已發現植物雌激素如大豆異黃酮、香豆素等可減輕牙周的破壞、產生積極影響[13-14]。在針對漢族人群的雌激素受體與慢性牙周炎二者相關性研究中,ZHANG等人[15]的研究結果顯示在山西漢族人群中,慢性牙周炎患者中XX基因型的檢測頻率明顯高于對照組,且女性慢性牙周炎患者和健康對照組之間具有統計學差異,提示ERα XX基因型可能是漢族女性受試者慢性牙周炎的一個易感指標;而另一研究[16]結果也顯示,ERα基因多態性與漢族人群中重度慢性牙周炎存在相關性,其中pp基因型或攜帶有x等位基因者患中重度慢性牙周炎的危險性相對較低。在一項關于成年人牙周健康全基因組關聯研究[17]中,研究者們建立了一個受慢性牙周炎影響的缺失牙模型,分析發現ER所在基因組區域是一個提示性位點,表明ER可能與慢性牙周炎存在某種關聯。一篇Meta分析[18]結果顯示中國漢族女性人群中ERα基因XbaI多態性的同型(XX)基因型,可能增加慢性牙周炎的風險。在針對少數民族的慢性牙周炎研究中,馬敏[19]等人研究顯示,寧夏地區回族、漢族慢性牙周炎人群在ER-α/PvuⅡ基因型和等位基因頻率的分布上均有顯著性差異,提示ER-α/PvuⅡ位點基因多態性可能與寧夏地區回族以及漢族人群慢性牙周炎的易感性有關。而王東麟[20]等人對新疆墨玉地區維吾爾族成人的總結發現也獲得了類似的結論,提示ERαPvuⅡ中pp基因型可能與維吾爾族慢性牙周炎的易感性相關。

以上各項研究不僅提示ER在人體的牙周組織中表達,并與慢性牙周炎的易感性、性別、民族間存在一定關聯。

3 氟牙癥

3.1氟牙癥定義、流行病學調查 氟牙癥是指牙齒發育及礦化時期,機體暴露于高氟環境下導致牙釉質發育缺陷的牙體硬組織疾病。氟牙癥有地區分布特點,可分為燃煤污染性、飲水型及飲茶型三種類型,臨床表現上可分為白堊型、著色型及缺損型。2020年針對貴州省12歲兒童口腔流行病學調查結果顯示氟牙癥患病率為50.5%,城市48.7%,農村52.6%,表明貴州省屬氟牙癥輕度流行地區[21]。

3.2雌激素受體與氟牙癥 國外的一項動物實驗中發現大鼠成釉細胞在體內和體外均表達ER α而不表達ERβ,同時證實雌激素信號通路參與了牙齒發育和釉質礦化過程[22]。Juliana Arid等人[23]研究發現ERα的多態性rs12154178與兒童釉質發育缺陷有關。國內學者[24]發現與地方性氟中毒村攜帶ERβ Rsa I的r等位基因的兒童相比,攜帶ERβ Rsa I的R等位基因的兒童患氟牙癥的風險明顯增加;對于高氟狀態的兒童,與攜帶x等位基因的ERα Xba I相比,攜帶X等位基因的氟牙癥風險明顯降低。王鶯[25]對飲水加氟型病區的兒童氟牙癥展開研究,結果顯示ERα XbαI基因多態性在不同氟濃度兒童間無顯著性差異,但在高氟濃度地區,攜帶x基因有可能增加氟牙癥發生的危險性。學者Dalledone M等[26]研究發現,對于居住在巴西庫里蒂巴的氟牙癥兒童與非氟牙癥兒童,ERα的基因多態性在兩者間基因型分布不同,提示兒童氟牙癥患病情況可能與ERα基因多態性有關。而一項在印度人群中進行的調查研究中[27]顯示ERα基因多態性在病例組和對照組間無統計學差異。

4 其他口腔相關疾病

在口腔惡性腫瘤方面,RH El-Attar等人[28]利用抗ER抗體對正常唾液腺、低級別和高級別粘液表皮樣癌組織標本進行染色,結果顯示正常唾液腺組織中ER為陰性,粘液表皮樣癌中為陽性,后實驗進一步通過ImagJ檢測其定量表達,結果表明ERα在高級別粘液表皮樣癌中的表達多于低級別者,即ERα在粘液表皮樣癌中的表達與其分級有關,可能在口腔粘液表皮樣癌的發生發展中起一定作用。F Keshani[29]等人的研究也證實了這一點,在對28個粘液表皮樣癌樣本運用免疫組化技術對ERα進行染色后,結果顯示ERα在高級別粘液表皮樣癌中的表達明顯多于低級別者,表明在手術的同時靶向ERα可能令粘液表皮樣癌患者獲益更多。而涎腺導管癌作為一種罕見的、侵襲性的高級別惡性腫瘤,在一項回顧性研究中檢測到ER/PR在涎腺導管癌中表達,根據這點學者建議常規評估激素受體,以探討激素受體阻滯劑在涎腺導管癌中的潛在益處[30]。

5 總結與展望

綜上所述,ER介導的信號傳導在OSCC的進展中發揮著一定程度的作用,可能促進OSCC細胞的增殖、侵襲和耐藥,表明ER在開發該類型癌癥的新型靶向治療方面具有潛力。期待未來能夠成功開發出ER在口腔癌癥靶向治療的成藥潛力,并作為一個潛在的預測性生物標志物,評估腫瘤患者不良預后。此外,ER等遺傳因素可能與慢性牙周炎、氟牙癥存在遺傳關聯,其基因多態性可能與兩種疾病的易感性相關,但受地域、民族、樣本量等不同因素影響,其中關聯還需進一步探索研究,同時從植物雌激素等方面入手可能發揮治療功能。目前國內外對雌激素受體研究多集中于核受體,期待未來更多研究目光聚焦雌激素膜性受體,進而多維度認識雌激素受體在口腔疾病中的發生發展機制,對認識口腔疾病的病理變化及防治具有積極而深遠的意義。