中科院微生物所研究團隊合作揭示結核分枝桿菌PtpA誘導宿主細胞鐵死亡促進病原菌致病性及播散新機制

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近期，汪靜研究團隊、劉翠華研究團隊和軍事科學院軍事醫(yī)學研究院張令強研究團隊合作揭示了Mtb效應蛋白PtpA通過調控宿主表觀遺傳修飾誘導宿主細胞鐵死亡，進而增強Mtb致病性和播散的新機制，相關研究結果已在線發(fā)表于Nature Communications。

研究人員利用體內篩選實驗和轉錄組學分析鑒定，指出Mtb效應蛋白PtpA是誘導宿主細胞鐵死亡的關鍵效應蛋白，并進一步發(fā)現(xiàn)PtpA被Mtb分泌至宿主細胞內，可分布于細胞質和細胞核內。研究發(fā)現(xiàn)，PtpA并不具有經(jīng)典的真核樣的入核模序，而是依賴其第11位的半胱氨酸與宿主入核轉運蛋白Ran/NTF2復合物結合，進而以非經(jīng)典的RaDAR方式進入宿主細胞核內。隨后，細胞核內的PtpA通過其1-50位氨基酸結構域和宿主精氨酸甲基轉移酶PRMT6相互作用，并促進H3組蛋白第2位精氨酸的三甲基化修飾（H3R2me2a），進而抑制GPX4的轉錄和表達，最終誘導宿主細胞鐵死亡并促進Mtb的致病性和播散。最后，研究人員應用Mtb-小鼠感染模型進一步證實了PtpA誘導的鐵死亡在介導宿主組織病理損傷及病原菌播散中的重要調控作用。

該項研究發(fā)現(xiàn)了Mtb誘導宿主細胞鐵死亡的重要效應蛋白，并揭示了其通過調控宿主表觀遺傳修飾誘導宿主細胞死亡的新機制；鑒定了Mtb PtpA關鍵的非經(jīng)典入核機制及其關鍵位點；提出了靶向Mtb PtpA-宿主PRMT6界面抑制Mtb誘導的鐵死亡進而減弱Mtb致病力及播散的TB治療新策略。

微生物所博士研究生強麗華、客座研究生張勇和博士研究生雷澤慧為該論文的共同第一作者，汪靜研究員、劉翠華研究員和軍事科學院軍事醫(yī)學研究院生命組學研究所張令強研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金委項目、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）、中國科學院青年創(chuàng)新促進會人才項目及中國科學院青年基礎研究項目的資助。