非他汀類調脂藥物在冠狀動脈斑塊消退中的研究進展

黃 萬,程 果,馬 麗,趙金河

脂質代謝異常,尤其低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平升高,是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)發生的重要危險因素,不穩定斑塊的破裂是ASCVD病人發生急性缺血性事件的主要原因。許多研究已證實,通過他汀強化降低LDL-C水平能夠誘導冠狀動脈斑塊穩定和消退。然而,由于不能耐受他汀的不良反應,導致ASCVD病人依從性差,LDL-C達標率低。此外,即使LDC-C控制達標,仍有相當一部分病人存在較高的殘余心血管風險。近年來,非他汀類調脂藥物發展迅速,如依折麥布(ezetimibe)、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑等已被證實可提高LDL-C的達標率,降低殘余心血管風險。許多研究亦探討了非他汀類調脂藥物對冠狀動脈斑塊消退的影響,現就相關研究進行綜述。

1 依折麥布

依折麥布是一種腸道膽固醇吸收抑制劑,主要作為他汀類藥物的聯合用藥。依折麥布單藥治療可使LDL-C水平降低18%～20%,具有良好的安全性和耐受性[1]。與他汀類藥物聯合應用時,依折麥布阻斷膽固醇吸收有助于克服他汀在抑制膽固醇合成期間發生的代償性脂質吸收增強[2],LDL-C可進一步降低21%～25%[3]。IMPROVE-IT研究[4]評估了他汀聯合依折麥布在急性冠脈綜合征(ACS)病人中的心血管獲益,研究結果顯示:與安慰劑組相比,辛伐他汀聯合依折麥布治療組的平均LDL-C水平和主要終點事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、需要再次住院的不穩定型心絞痛、冠狀動脈血運重建或非致死性腦卒中)發生率進一步降低,兩組間不良事件發生率比較差異無統計學意義。

PRECISE-IVUS研究[5]是一項前瞻性、隨機對照、多中心研究,也是最早應用血管內超聲(IVUS)評估依折麥布對冠狀動脈粥樣硬化斑塊影響的經典研究之一。該研究納入246例LDL-C水平>2.6 mmol/L并成功接受冠狀動脈造影或經皮冠狀動脈介入治療后的冠心病病人,隨機分為阿托伐他汀單獨治療(L組)或阿托伐他汀加依折麥布治療(LZ組),其中依折麥布的劑量為10 mg/d,而阿托伐他汀的劑量逐漸增加,直至達到目標LDL-C<1.8 mmol/L。治療周期為9～12個月,主要療效終點為動脈粥樣硬化斑塊體積百分比(percent atheroma volume,PAV)的絕對變化,次要終點包括標準化動脈粥樣硬化斑塊總體積(total atheroma volume,TAV)百分比變化和斑塊體積減小的病人比例。結果顯示:與L組相比,LZ組的平均LDL-C水平更低(1.6 mmol/L與1.9 mmol/L,P<0.001);LZ組的PAV絕對變化(-1.4%與-0.3%,P=0.001)和標準化TAV百分比變化(-6.6%與-1.4%,P<0.001)顯著高于L組;LZ組的PAV(78%與58%,P=0.004)和TAV(75%與58%,P=0.02)減小的病人比例更高。研究表明,與他汀類藥物單藥治療相比,他汀聯合依折麥布治療可進一步降低LDL-C水平且冠狀動脈斑塊體積減小幅度更大。此外,根據病人的臨床表現分別進行分析時發現,聯合治療對斑塊體積的影響在ACS隊列中比在穩定型心絞痛隊列中更有利,無論是PAV的絕對變化還是標準化TAV的百分比變化。這意味著ACS病人的冠狀動脈斑塊體積更容易隨著LDL-C降低而減小。隨后PRECISE-IVUS研究的亞組分析指出,聯合降脂治療在合并有慢性腎臟病或糖尿病的病人中同樣顯示出更強的斑塊體積減小作用[6-7]。

通過IVUS評估依折麥布對冠狀動脈粥樣硬化斑塊影響的其他大型試驗,如HEAVEN研究[8]、OCTIVUS研究[9]、ZIPANGU研究[10]等,大多表明在他汀基礎上聯合依折麥布可使冠狀動脈斑塊體積減小,但不會導致斑塊成分的顯著變化。Hibi等[11]的研究結果顯示,在未使用他汀類藥物的ACS病人中,與單獨使用他汀類藥物相比,依折麥布聯合他汀類藥物治療產生的LDL-C較大程度降低并未轉化為冠狀動脈斑塊體積的更大程度減小或組織成分的顯著變化。Oh等[12]研究指出,與單用高強度他汀治療相比,依折麥布聯合中等強度他汀類藥物治療產生LDL-C降低和冠狀動脈斑塊體積減小的效果相當,提示冠狀動脈斑塊體積減小依賴于LDL-C的降低。

Habara等[13]通過光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)證實與單獨使用氟伐他汀相比,依折麥布聯合氟伐他汀治療可以更大程度增加富脂斑塊的纖維帽厚度(fibrous cap thickness,FCT)。Meng等[14]通過OCT評估強化他汀與中等強度他汀聯合依折麥布治療對FCT的影響,結果顯示,與強化他汀治療相比,中等強度他汀聯合依折麥布治療使FCT增加更明顯。一項OCTIVUS子研究顯示,積極降低LDL-C導致OCT評估的斑塊成分發生顯著變化,表現為FCT增加,脂質含量和巨噬細胞浸潤減少,但在高強度他汀(阿托伐他汀80 mg/d)的基礎上加用依折麥布治療,并未產生斑塊成分的額外變化[15]。

2 PCSK9抑制劑

2.1 依洛尤單抗(evolocumab) 多項研究表明,依洛尤單抗在降低LDL-C方面效果顯著且耐受性良好。GAUSS-2[16]和MENDEL-2[17]的Ⅲ期臨床試驗結果顯示,依洛尤單抗單藥治療可使LDL-C降幅達56%。LAPLACE-2研究[18]表明,在中等強度、高強度他汀類藥物治療基礎上加用依洛尤單抗,LDL-C水平可進一步降至1.3 mmol/L和1.0 mmol/L以下,且效果優于他汀聯合依折麥布。FOURIER研究[19]旨在評估依洛尤單抗對ASCVD高危病人心血管終點事件的影響,結果顯示,依洛尤單抗組LDL-C水平較基線降低59%;與安慰劑組相比,依洛尤單抗組主要終點事件(心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、不穩定型心絞痛住院和冠狀動脈血運重建)風險減少15%,次要終點事件(心血管死亡、心肌梗死和腦卒中)風險減少20%。

GLAGOV研究[20]是首個應用IVUS評估依洛尤單抗對冠狀動脈粥樣硬化斑塊影響的研究,這項隨機、雙盲、安慰劑對照的大規模臨床試驗納入968例有癥狀的冠心病病人,靶血管狹窄20%～50%,接受至少4周的他汀類藥物治療,且LDL-C水平大于2.1 mmol/L或1.6～2.1 mmol/L合并有至少1個主要或3個次要心血管危險因素。病人被隨機分為安慰劑組(他汀+安慰劑)和依洛尤單抗組(他汀+依洛尤單抗 420 mg,每月1次),治療18個月后有846例病人進行了可評價的IVUS檢查。主要療效指標是治療前后PAV的變化,次要療效指標是標準化TAV的變化和斑塊體積減小的病人百分比。結果顯示,與安慰劑組相比,依洛尤單抗組的平均LDL-C水平更低(0.95 mmol/L 與2.40 mmol/L,P<0.001);依洛尤單抗組PAV(-0.95%與0.05%,P<0.001)和標準化TAV(-5.8 mm3與-0.9 mm3,P<0.001)減小幅度顯著大于安慰劑組;依洛尤單抗組的TAV(61.5%與48.9%,P<0.001)和PAV(64.3%與47.3%,P<0.001)減小的病人比例均更高。GLAGOV研究首次證明,在最佳他汀類藥物治療的基礎上加用依洛尤單抗,可進一步降低LDL-C水平,更大程度減小冠狀動脈斑塊體積,并增加斑塊體積減小的病人比例。

隨后Nicholls等[21]使用虛擬組織學血管內超聲(VH-IVUS)在GLAGOV試驗基礎進一步研究指出,與單用他汀類藥物相比,他汀聯合依洛尤單抗可進一步減小冠狀動脈斑塊體積,但未觀察到斑塊成分的顯著差異性變化。Yano等[22]通過OCT觀察到在他汀類藥物治療中加入依洛尤單抗會導致ACS病人冠狀動脈斑塊FCT增加和局部巨噬細胞浸潤減少更明顯,脂質弧更小。HUYGENS研究[23]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗,旨在通過OCT和IVUS兩種血管內成像方式評估依洛尤單抗對非ST段抬高型心肌梗死病人冠狀動脈斑塊的影響,隨訪52周后發現,依洛尤單抗組病人的平均LDL-C水平低于安慰劑組(0.73 mmol/L 與2.26 mmol/L,P<0.001),LDL-C達標比例(86.4%與20.0%,P<0.001)顯著高于安慰劑組。OCT評估顯示,依洛尤單抗組最小FCT增加約為安慰劑組的2倍(42.7 μm與21.5 μm,P=0.015),整個節段中最大脂質弧減小顯著優于安慰劑組(57.5°與31.4°,P=0.04),巨噬細胞指數顯著減少(-3.17 mm與-1.45 mm,P=0.04)。OCT在富脂斑塊區域的成像分析也得到類似結果。IVUS評估顯示,依洛尤單抗組的PAV(-2.29%與-0.61%,P=0.009)和TAV(-19.0 mm3與-8.9 mm3,P=0.04)減小顯著大于安慰劑組。該研究證實在非ST段抬高型心肌梗死后早期聯用依洛尤單抗可顯著提高LDL-C達標率,減小冠狀動脈斑塊體積,增加富脂斑塊的穩定性。

2.2 阿莫羅布單抗(alirocumab) ODYSSEY CHOICE系列研究表明,對于中度至極高心血管風險的高膽固醇血癥病人,無論阿莫羅布單抗單藥治療或是聯合他汀類藥治療,均能顯著降低LDL-C水平[24-25]。ODYSSEY COMBO Ⅱ研究[26]顯示,與依折麥布相比,阿莫羅布單抗組LDL-C水平下降幅度更大,降脂達標率更高,且耐受性良好。ODYSSEY OUTCOMES研究[27]評估了阿莫羅布單抗在接受高強度他汀治療的ACS病人中的獲益,結果顯示,相較于安慰劑組,阿莫羅布單抗組平均LDL-C水平降低54.7%,主要不良心血管事件(非致死性心肌梗死、缺血性腦卒中、因不穩定型心絞痛住院及冠心病死亡)風險降低15%,全因死亡率下降15%,首次證明了在他汀基礎上加用PCSK9抑制劑能夠降低全因死亡率。

ODYSSEY J-IVUS研究[28]是首個通過IVUS探索阿莫羅布單抗對ACS病人冠狀動脈粥樣硬化斑塊影響的研究。這項為期36周的開放標簽、隨機、多中心研究納入了206例因ACS住院的病人,確診時LDL-C>2.6 mmol/L且病變血管造影顯示狹窄>50%。入組人群隨機分為標準治療(SoC)組和阿莫羅布單抗組,SoC組接受阿托伐他汀>10 mg/d或瑞舒伐他汀>5 mg/d治療并調整劑量以實現LDL-C<2.6 mmol/L,阿莫羅布單抗組在阿托伐他汀10 mg/d或瑞舒伐他汀5 mg/d治療的基礎上聯合阿莫羅布單抗75 mg,每2周1次,第12周LDL-C>2.6 mmol/L的病人將其阿莫羅布單抗劑量在第14周增加至150 mg,每2周1次。主要療效終點是標準化TAV的百分比變化,關鍵的次要療效終點是PAV的絕對變化。結果顯示,與SoC組相比,阿莫羅布單抗組的平均LDL-C下降幅度更大(63.9%與13.4%,P<0.001),兩組病人標準化TAV的百分比變化(-4.8%與-3.1%,P=0.23)和PAV的絕對變化(-1.4%與-1.3%,P=0.79)差異無統計學意義。該研究表明,在已接受他汀類藥物治療但高膽固醇血癥未得到充分控制的ACS病人中添加阿莫羅布單抗,可觀察到標準化TAV百分比和PAV在數值上更大的減少,但差異無統計學意義,未能顯示出阿莫羅布單抗減小冠狀動脈斑塊體積的額外效果。

Ota等[29]使用近紅外光譜血管內超聲(NIRS-IVUS)探索了PCSK9抑制劑對冠心病病人非致病冠狀動脈節段內斑塊的影響,結果顯示,與單他汀治療組相比,PCSK9抑制劑組的PAV、標準化TAV百分比及靶病變4 mm內最大脂質核心負荷指數減小更大。ALTAIR研究[30]應用OCT評估了阿莫羅布單抗對冠狀動脈支架植入術后病人的薄帽纖維冠狀動脈斑塊的影響,結果顯示,相比單用他汀治療組,阿莫羅布單抗組的FCT增加幅度更大,斑塊脂質指數和巨噬細胞等級顯著下降。高霏等[31]研究顯示,在他汀類藥物治療中加入阿莫羅布單抗,通過OCT成像觀察到冠狀動脈斑塊最小FCT、最小管腔面積增加幅度和脂質弧減小幅度均高于對照組。

PACMAN-AMI研究[32]是一項雙盲、安慰劑對照、隨機臨床試驗,旨在通過IVUS、近紅外光譜(NIRS)和OCT 3種成像方式評估對阿莫羅布單抗急性心肌梗死病人冠狀動脈斑塊的影響。隨訪52周后結果顯示,阿莫羅布單抗組病人的平均LDL-C水平更低(0.61 mmol/L與1.93 mmol/L,P<0.001)。IVUS評估顯示,阿莫羅布單抗組PAV(-2.13%與-0.92%,P<0.001)和標準化TAV(-26.12 mm3與-14.97 mm3,P<0.001)減小顯著大于安慰劑組,且阿莫羅布單抗組PAV減小的病人比例更高(84.6%與65.9%,P<0.001)。NIRS評估顯示阿莫羅布單抗組靶病變4 mm內的最大脂質核心負荷指數下降幅度更大(-79.42與-37.60,P=0.006)。OCT評估顯示阿莫羅布單抗組平均最小FCT增加顯著大于安慰劑組(62.67 μm 與33.19 μm,P=0.001)。在同一病人的同一病變處觀察到,PAV和4 mm內最大脂質核心負荷指數降低,并伴有最小FCT增加。該研究表明在急性心肌梗死病人中,高強度他汀聯合阿莫羅布單抗可顯著減小冠狀動脈斑塊體積和脂質負荷,同時增加易損斑塊的穩定性,促進斑塊消退。

3 Omega-3脂肪酸

Omega-3脂肪酸是人體必需脂肪酸,臨床降脂治療使用較多的主要是二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)及其高純度魚油制劑二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl,IPE)。REDUCE-IT研究[33]結果顯示,IPE能夠顯著降低三酰甘油(triglyceride,TG)水平,并改善其他血脂參數,而不增加低密度脂蛋白(LDL),可進一步降低心血管事件風險。一項最新發布的Meta分析亦表明,Omega-3脂肪酸可降低心血管病人死亡率并改善心血管結局[34]。

CHERRY研究[35]是一項隨機、非盲法、多中心研究,旨在通過背向散射積分血管內超聲(IB-IVUS)評估在他汀基礎上加用EPA對冠狀動脈斑塊的影響。研究納入193例接受經皮冠狀動脈介入治療的病人,隨機分配到PTV組(匹伐他汀4 mg/d)和PTV/EPA組(匹伐他汀4 mg/d+EPA 1 800 mg/d),隨訪周期為6～8個月。主要終點為IB-IVUS評估的冠狀動脈斑塊組織特征的改變,關鍵次要終點為斑塊體積的變化。結果顯示,兩組病人的LDL-C、總膽固醇和載脂蛋白B(ApoB)水平均顯著降低,載脂蛋白A1水平顯著升高,而高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平無明顯變化。在隨訪期內,僅PTV/EPA組病人的冠狀動脈斑塊脂質體積顯著減小。與PTV組相比,PTV/EPA組的標準化TAV和PAV減少幅度更大,TAV減小的病人比例更高(81%與61%,P=0.002)。該研究表明,與單他汀類藥物治療相比,EPA聯合他汀治療可顯著減小冠狀動脈斑塊體積,加強斑塊的穩定性。

Niki等[36]亦通過IB-IVUS觀察到,在他汀治療的基礎上添加EPA與冠狀動脈斑塊脂質體積和炎性細胞因子的顯著減少有關。多項使用OCT的研究結果表明,他汀聯合EPA治療可顯著增加冠狀動脈斑塊的FCT,延緩動脈粥樣硬化的進展[37-39]。EVAPORATE研究[40]通過冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影(CCTA)探索IPE對冠狀動脈斑塊的影響,結果顯示,與安慰劑組相比,他汀聯合IPE組病人的冠狀動脈低衰減斑塊、纖維脂肪斑塊和纖維斑塊體積顯著減小,斑塊更加穩定。

4 其他調脂藥物

膽固醇酯轉運蛋白(cholesterol ester transfer protein,CETP)抑制劑可阻止膽固醇從高密度脂蛋白(HDL)轉移到LDL,從而升高HDL-C,降低LDL-C水平。ILLUSTRATE研究[41]顯示,與他汀單藥治療相比,加入CETP抑制劑Torcetrapid可觀察到標準化TAV減小更多,而兩組PAV均有輕度增加。在隨后的研究中,Torcetrapid因可能增加心血管事件風險或并未改善臨床結果而終止研發。煙酸類屬于B族維生素,當其用量超過作為維生素作用的劑量時,可促進含有ApoB的脂蛋白在細胞內降解,抑制肝臟TG合成,并減少HDL-C的清除。Lee等[42]的一項研究表明,與單用他汀治療相比,煙酸聯合他汀類藥物可顯著減小冠狀動脈中度狹窄病人的冠狀動脈斑塊體積,并減輕炎癥反應。由于缺乏積極的心血管保護作用的證據,現煙酸類藥物已很少使用。

流行病學證據表明,HDL-C水平與ASCVD風險之間存在負相關性,多項研究評估了HDL模擬物輸注療法對冠狀動脈斑塊的影響,但結果似乎是矛盾的。關于HDL模擬物ETC-216的研究結果顯示,每周靜脈注射5劑ETC-216可顯著減小ACS病人冠狀動脈斑塊體積[43]。然而,關于CSL-111[44]、CER-001[45-46]和MDCO-216[47]的研究并沒有觀察到HDL模擬物對冠狀動脈斑塊消退的增量效應。

5 小 結

“LDL-C降低→斑塊消退→心血管事件減少”長期以來一直是ASCVD防治的目標。新型降脂藥物的應用使臨床調脂治療進入“后他汀時代”,豐富了動脈粥樣硬化的治療手段,有效降低了殘余心血管風險。非他汀類調脂藥物在冠狀動脈斑塊消退方面也表現出了積極效果,其中,以PCSK9抑制劑最為顯著。現有資料表明,LDL-C水平越低,冠狀動脈斑塊消退的程度越大。然而,目前尚缺乏充足的證據支持極低LDL-C水平的長期安全性,且斑塊消退能否帶來遠期臨床獲益尚未確定。一項Meta分析顯示,降脂治療導致PAV每減小1%,與主要心血管不良事件發生率降低20%相關[48],盡管這種關聯可能存在,但仍然缺乏直接證據表明斑塊消退與心血管事件的減少有關。未來需要更多研究來進一步證實這些結論,同時還應注重對斑塊消退機制的探索,以期為ASCVD的預防和治療提供更有利的決策,使病人能夠獲益更多。