從“陰虛-痰瘀-熱毒”軸探討射血分數保留的心力衰竭的中醫病機及治療要點

樊佳溶,王子涵,張高鈺,何 清,代天顧,張久亮,李 琳

射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)指具有充血性心力衰竭的癥狀和(或)體征,伴左心結構功能異常、利鈉肽升高,以左室射血分數正常而舒張功能異常為特征的一類臨床綜合征[1]。HFpEF與射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)在死亡率、住院率、醫療費用、預后等方面相仿[2]。研究表明,大部分改善HFrEF再住院率、病死率的藥物對于HFpEF病人并無顯著效果[3]。這表明兩類心力衰竭的病理機制、治療靶點等層面存在較大不同,提示內在中醫機制有所不同。目前,中醫治療心力衰竭的指南共識多基于對HFrEF的認識,將心力衰竭統歸于“心衰”“心水”范疇[4],并未區分射血分數是否降低,缺少對HFpEF核心病機、病情演變規律的深入探討,因此難以精準治療。本研究回顧現代研究進展,發現HFpEF與HFrEF病人在病情輕重、證型分布等方面存在較大差異,并進一步探索發現“陰虛-痰瘀-熱毒”(虛-痰瘀-毒)軸可能在HFpEF的中醫病因病機中發揮重要作用。

1 HFpEF的研究現狀

2018年歐洲心臟病學會(ESC)對HFpEF的研究進展綜述,將其機制概述分為血流動力學及細胞/分子機制兩類,在心臟不能滿足人體循環需求時,以提高左心室充盈壓力為代價供應血流,ESC指出心臟充血發展的最終共同途徑即左室舒張末期壓升高、左房高壓、肺動脈高壓和血漿容量擴張的基本血流動力學機制;細胞/分子機制包括微血管炎癥、心臟代謝異常和細胞/細胞外結構變化[5]。細胞/分子機制的發現是研究HFpEF的巨大進步,為未來抗炎劑、線粒體激活劑、抗纖維化等藥物和治療策略帶來了希望。越來越多的研究顯示,共病誘導的微血管炎癥在HFpEF的發病機制中發揮了中心作用,單核細胞或巨噬細胞的聚集是HFpEF發生的一個潛在的病理因素[6]。HFpEF病人常伴有多個合并病,如超重、肥胖、高血壓等[7],研究證明,一些合并病,包括糖尿病、高血壓、心房顫動等可刺激冠狀動脈微血管內皮細胞產生活性氧,局部釋放如轉化生長因子β(TGF-β)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)等炎性介質,從而引起系統炎癥,進一步引起心肌細胞肥大、肌聯蛋白低磷酸化和膠原蛋白沉積而出現心肌纖維化,最終引起心肌松弛功能障礙和僵硬度增加,導致左心室舒張功能下降和充盈壓升高,而心臟收縮功能正常,出現心力衰竭的癥狀體征[5]。有研究表明,HFpEF病人血清白細胞介素、C-反應蛋白(CRP)等炎性因子均高于HFrEF[8]。

2 HFpEF中醫證型分布特點

趙志強等[9-10]納入2 202例HFpEF病人的研究顯示,虛性證候要素依次為氣虛>陰虛>陽虛,并基于回顧性和前瞻性調查研究,發現HFpEF、HFrEF兩組病人的中醫證候要素分布不同,發現相比HFrEF病人,HFpEF病人在氣虛血瘀的基礎上,陰虛更為突出,標實性證候要素中痰濁、熱蘊較為突出。努力帕爾·再丁等[11]對100例HFpEF病人進行證候要素分析后發現,HFrEF以氣虛或兼陽虛為主要證候,而HFpEF病人氣虛證程度不重。吳凌華[12]納入479例心力衰竭病人,根據射血分數分組比較發現,HFpEF組的中醫證候以氣虛、陰虛為本,血瘀、水停為標。本研究結合中西醫對心衰病的研究認識,認為HFpEF與HFrEF均以氣虛為主要證候,但在陰陽偏虛程度上顯著不同,HFpEF以氣陰兩虛為本,痰瘀、熱毒為HFpEF病情發展過程中病理因素的內在積累,發現HFpEF病機存在“陰虛-痰瘀-熱毒”的動態演變。

3 HFpEF“陰虛-痰瘀-熱毒”病機軸

現代醫學將心力衰竭分為A、B、C、D四期[13]。在心力衰竭風險期A期、心力衰竭前期B期兩個階段,病人存在心力衰竭的危險因素或肌鈣蛋白升高、心臟充盈壓升高、心臟結果改變,但尚未出現心力衰竭的癥狀或體征。若進一步發展到癥狀性心力衰竭C期,病人出現短暫或持續的喘憋、水腫等心力衰竭的癥狀體征。到了晚期心力衰竭D期,多藥聯合治療也難見效果,休息時仍有氣喘、憋悶等癥狀。本研究結合心力衰竭分期對HFpEF中醫病機進行闡述。

3.1 氣陰不足型(A、B期) 從功能角度,陽主動,陰主靜,根據中醫象思維劃分心臟搏動的陰陽屬性,心臟收縮向外泵血屬于外向、偏動,是心陽發揮作用,而心臟充盈向內納血屬于內向、偏靜,則是心陰作用功能。心臟正常的舒縮是在心氣的推動下,心陰與心陽之間相互協調制約而維持的生理機能,使得血液正常輸布濡養全身[14]。心氣合并心陰受損導致陰陽動態失衡,是HFpEF起始的根源。從物質角度,心臟的正常運轉依靠心氣推動、心陽的溫煦,而背后的物質基礎則是心血、心陰的濡養[15]?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩?“年四十而陰氣自半也,起居衰矣?！彪S著年老體衰,氣血津液相對不足。且心象火,為陽中之陽,《素問·至真要大論》云:“火熱受邪,心病生焉”?！妒備洝吩?“大抵心屬火而惡熱,其受病則易生熱。”可知心為火臟,病變與火熱關系密切,邪氣入侵易從火化生熱傷陰。加之嗜好肥甘厚味、煙酒燥熱之物、五志過極化火、利尿劑的應用等,使人體陰氣逐漸耗乏,“陰成形”功能不及,血液等精微物質合成減少,造成心肌失養,久之心肌僵硬、彈性下降,導致心臟舒張功能減低,與西醫血流動力學機制有相似之處[5]。HFpEF臨床多發生于老年女性,常合并高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動等疾病,這些常見合并癥早期的中醫證候特征均以陰虛最為常見[16-19],提示氣陰不足在HFpEF早期發揮重要作用。較多臨床醫家亦認為氣虛、陰虛是HFpEF的前期表現,楊靖義[20]認為該病以氣虛為本,且心氣虛應為舒張性心力衰竭的始動因素,氣陰兩虛、氣虛血瘀為主要證候特點;湯岐梅等[21]認為陰虛是HFpEF的始動環節,并貫穿疾病發展的全過程,隨著病情進展,日久損及氣、陽,兼見血瘀、痰濁、熱蘊、水飲;李曉[22]認為陰虛是HFpEF發生發展的重要因素,將本病的病程分為初期和后期,初期以氣陰兩虛、痰瘀互結為主,后期多為陰損及陽。

3.2 痰瘀內結型(C期) 氣虛血瘀證是心衰病最常見的證型之一,醫家大多分析為心氣虛、陽虛導致運血不力、陰寒內生,血液停滯成瘀,往往忽略了氣陰兩虛亦可致瘀。一方面,心陰虛則陽偏亢,虛熱內生,如王清任言:“血受熱則煎熬成塊”,虛火熬灼血液則血瘀內生,熬灼津液則化生痰熱,痰瘀病理產物形成也會耗氣傷陰,加劇陰虛內熱[23]?！夺t林改錯》云:“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀”[24]。氣虛推動無力加之陰血不足,脈道澀滯,都會使血液、津液運化失常而生瘀痰。研究顯示,心功能Ⅱ級病人中氣陰兩虛心血瘀阻證占優勢,隨著心功能惡化,氣虛血瘀、腎陽虛血瘀比例越大,而HFpEF病人心功能多優于HFrEF病人,提示氣陰兩虛心血瘀阻癥在HFpEF中占比更大[25]。郝麗穎等[26]認為本病宗氣下陷是因,血脈瘀阻、痰濁壅塞是果。潘曉穎[27]認為,陰虛在本病發病過程中起重要作用,血瘀和痰飲可能是致病因素。

3.3 熱毒熾盛型(D期) 在“陰虛-痰瘀-熱毒”病機軸中,“熱毒”為疾病后期陰虛、痰瘀不斷累積的結果。熱毒具有潛伏時間長、纏綿難愈、易于痰瘀膠結等致病的特點,是多系統、多種危重病證發生、發展、演變的重要病理因素[28]。張偉等[29]認為心力衰竭核心病機為“虛瘀水毒”,瘀水膠結日久化“毒”。竇榮海等[30]認為心力衰竭“虛瘀毒”病機中“毒”可貫穿疾病發生發展的不同時期,前期以感觸外邪之“外毒”常見,后期瘀痰水積聚于內,膠結為患日久化毒,為“內生之毒”。王旨引等[31]認為慢性心力衰竭中瘀毒、熱毒、水毒3者皆具備“毒”的特性,且互相關聯,可以膠結及轉化。如熱甚灼絡,可生瘀;痰濕內蘊,阻礙氣機,亦可生瘀;痰瘀蘊久,皆可化熱毒。病人常表現出煩躁、口干、口苦、水腫、失眠、不寐等臨床征象,痰瘀膠結,頑固難愈,故祛痰利水法也難以排邪外出?，F代中醫學者認為,毒分外感與內生,HFpEF發病過程中炎性介質、高血脂、致癌因子、氧自由基、組織壞死后釋放的毒性物質均可看成是中醫的內生“毒邪”[32]。申維璽等[33]研究發現,陰虛證的機體白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性細胞因子基因表達水平增強、生物學活性相對升高,可引起細胞因子網絡紊亂。也有研究認為,在慢性心力衰竭過程中,熱“毒”的生物學內涵主要是CRP、細胞炎性因子、Toll樣受體、核轉錄因子κB等物質[34]。由此可見,在HFpEF中,“炎癥反應”隸屬為傳統中醫理論之“熱”,炎癥介質屬于“內毒”的微觀實質體現,整體的炎癥機制可歸于中醫“熱毒”范疇。

4 基于“陰虛-痰瘀-熱毒”病機軸治療HFpEF

在氣陰兩虛階段,治療以“益氣養陰,調節陰陽”為原則,方以生脈散為代表方,方中君以人參,臣以麥冬,佐以五味子。三藥相和,一補一潤一斂,共奏益氣養陰,生津止渴之功。原思敏[35]觀察生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療氣陰兩虛型HFpEF病人,結果顯示治療組血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、6 min步行試驗距離、心功能及中醫癥狀都有明顯改善。國醫大師鄧鐵濤自創養心方治療陰虛型心衰,由人參、麥冬、法半夏、三七組成,益氣養陰,兼顧活血化痰,臨床取得較好療效[36]。

在痰瘀互結階段,治療以益氣養陰固本外,還應配合“活血化瘀,化痰利水”。鄒國良等[37]研究證實,西藥配合活血利水法治療HFpEF與單純西藥治療相比,能顯著降低NT-proBNP、二尖瓣環早期流入速度/二尖瓣環舒張早期速度(E/e′),改善心臟舒張功能。楊蘭等[38]采用化痰祛瘀方加西藥治療51例HFpEF病人,治療組有效率為90.16%,射血分數、二尖瓣舒張早期血流峰值流速/二尖瓣舒張晚期血流峰值流速(E/A)、血漿腦鈉肽(BNP)均優于對照組。付立彪等[39]以參芪養心顆粒治療氣陰兩虛兼血瘀型舒張性心力衰竭病人,發現與對照組相比,加入益氣養陰活血治療后,可顯著改善病人中醫癥狀及心功能,提高生活質量,降低BNP水平。李娟[40]以養心活血通脈膏治療心氣虧虛、痰瘀互阻證的HFpEF病人,可有效改善中醫臨床證候積分、6 min步行試驗、Borg量表評分、心臟舒張功能,顯著降低NT-proBNP水平。

在熱毒熾盛階段,應重視“清熱解毒”法的運用。丁有欽等[41]觀察毛冬青甲素治療慢性充血性心力衰竭病人,發現治療組心力衰竭癥狀、心功能、生活質量均明顯改善。杜金輝[42]納入60 例慢性心力衰竭病人的研究發現,在常規西藥結合益氣溫陽、清熱解毒法中藥治療的病人心功能、癥狀體征較西藥組明顯改善。目前,“清熱解毒”治法在HFpEF領域中運用尚不多,這可能與HFpEF的中醫藥臨床試驗發展較晚,且受傳統心力衰竭“益氣活血”治療原則的影響有關。

5 討 論

本研究基于HFpEF西醫機制、中醫證型分布,從“陰虛-痰瘀-熱毒”病機軸分期分型探討HFpEF病機的動態演變。HFpEF更多表現在心氣之陰虛一面,因而臨床治療中切忌一味補氣、溫陽,否則適得其反,助長了陰虛、熱毒的發展。當知“善補陽者,陰中求陽”之意,重視養陰、清熱、解毒等治法的運用,兼顧化痰、祛瘀,消除痰瘀以絕熱毒后患。本研究也存在一定的局限與不足,“陰虛-痰瘀-熱毒”病機軸尚處于理論闡釋階段,關于HFpEF“熱毒證”“清熱解毒法”的臨床試驗較少,對于診療策略制定缺乏臨床數據支持。今后可從“陰虛-痰瘀-熱毒”角度出發,以傳統中醫理論為指導,在循證醫學的支持下,進一步開展高質量的臨床及基礎研究,促進中西醫結合防治HFpEF的研究發展。