基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析布魯氏菌病瘀血阻絡(luò)證的用藥規(guī)律?

王鼎盛，趙天瑩，何 瓊，席進(jìn)孝，王小榮，關(guān) 宏，周曉艷，趙 琦

1 甘肅省疾病預(yù)防控制中心,甘肅 蘭州 730000； 2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730020

布魯氏菌病（以下簡(jiǎn)稱布病）是由布魯氏菌屬的細(xì)菌侵入機(jī)體，引起的人獸共患的傳染性變態(tài)反應(yīng)性疾病［1-2］。《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》規(guī)定報(bào)告的乙類傳染病。人主要通過(guò)接觸病畜及其產(chǎn)品或污染物而感染。人感染后，其臨床癥狀特點(diǎn)為長(zhǎng)期乏力、發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)炎、睪丸炎、附睪炎等癥狀。該病屬中醫(yī)學(xué)“濕溫”“痹癥”“虛損”“癘氣”“疫毒”等范疇。當(dāng)前西醫(yī)治療布魯氏菌病主要以對(duì)癥治療，抗生素療法，激素治療，免疫調(diào)節(jié)等方法為主［3］，但對(duì)于慢性期布病患者，治療效果一直不理想。中醫(yī)藥在治療慢性期布病患者方面取得了較好的療效［4-12］。為探究祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療瘀血阻絡(luò)證型的布病用藥規(guī)律，本研究收集有關(guān)中醫(yī)藥治療瘀血阻絡(luò)證型的布菌病文獻(xiàn)，通過(guò)整理梳理，規(guī)范條文中所涉及的中藥名稱、藥物歸類、性味、歸經(jīng)等內(nèi)容，進(jìn)一步數(shù)據(jù)化、電子化處理，并對(duì)可查到的有關(guān)布病文獻(xiàn)中所涉及的消瘀血阻絡(luò)證型進(jìn)行提煉，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5 軟件及現(xiàn)代信息技術(shù)和數(shù)據(jù)挖掘方法，從新的角度總結(jié)出布病（瘀血阻絡(luò)證）中藥物的應(yīng)用特點(diǎn)及規(guī)律等信息，旨在為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與方劑來(lái)源 使用中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，進(jìn)入檢索頁(yè)面，點(diǎn)擊“高級(jí)檢索”，以“布病瘀血阻絡(luò)證”為主題，時(shí)間限定設(shè)置為1982 年1 月1 日至2020 年1 月31 日，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行方劑篩選。同時(shí)為了保證醫(yī)案的完整性和權(quán)威性，對(duì)已出版的有關(guān)中醫(yī)治療布魯氏菌病的有關(guān)著作中的醫(yī)案進(jìn)行了收集和整理。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）明確診斷為布魯氏菌病的醫(yī)案；2）以中藥湯劑為主進(jìn)行治療的醫(yī)案；3）進(jìn)行了辨證論治分型及方劑中有明確藥味組成及用量的醫(yī)案（包括自擬方及加減方）；4）明確提出有治療效果或者癥狀減輕的醫(yī)案；5）復(fù)診時(shí)因癥狀改變而進(jìn)行調(diào)整的方劑作為新的醫(yī)案進(jìn)行輸入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）詳細(xì)藥物記載不清的醫(yī)案；2）不符合布病瘀血阻絡(luò)證辨證論治者；3）綜述類文獻(xiàn)；4）方劑用藥及劑量不明者；5）運(yùn)用針灸、按摩或中西醫(yī)結(jié)合進(jìn)行治療的醫(yī)案；6）復(fù)診時(shí)藥物完全相同的處方僅選用初診醫(yī)案；7）納入的患者中合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥的醫(yī)案。

按照檢索要求初步納入醫(yī)案76 例，對(duì)醫(yī)案進(jìn)行初步整理和歸納后進(jìn)行全文閱讀根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共收集醫(yī)案64例。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范對(duì)得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行特征整理、語(yǔ)言規(guī)范、質(zhì)量控制。建立規(guī)范化數(shù)據(jù)庫(kù)并整理方藥的特征。

首先，證型的規(guī)范化，由于醫(yī)案的來(lái)源較廣且時(shí)間跨度大，為了數(shù)據(jù)整理的規(guī)范化，在尊重客觀事實(shí)的情況下參考《中醫(yī)診斷學(xué)》《中醫(yī)臨床常見證候名》統(tǒng)一證候名稱，如：瘀血證、血瘀證、瘀血阻滯、瘀血兼濕、血瘀脈絡(luò)、瘀血阻絡(luò)統(tǒng)一為瘀血阻絡(luò)。其次，按照《中醫(yī)診斷學(xué)》中給出的標(biāo)準(zhǔn)癥狀術(shù)語(yǔ)及中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5 中自帶的癥狀數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行綜合整理，如：大量汗出、汗多、身熱汗易出等不規(guī)范的詞語(yǔ)統(tǒng)一規(guī)范為多汗，以便于數(shù)據(jù)整理挖掘。對(duì)于描述不清的癥狀，結(jié)合整體醫(yī)案表達(dá)的語(yǔ)意給予保存或者標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范。第三，藥物的規(guī)范以《中華人民共和國(guó)藥典》為標(biāo)準(zhǔn)將收集的中藥規(guī)范化，統(tǒng)計(jì)時(shí)將中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一，例如“官桂”統(tǒng)一為“肉桂”； “仙靈脾”等統(tǒng)一為“淫羊藿”。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)方法在Microsoft office 2010 中將已經(jīng)規(guī)范化處理后的條目?jī)?nèi)容依次錄入，建立術(shù)語(yǔ)文件夾，隨后進(jìn)入中醫(yī)輔助傳承平臺(tái)V2.5 中的臨床采集-診斷治療，輸入電子化數(shù)據(jù)，構(gòu)建出布病（瘀血阻絡(luò)證）的條文數(shù)據(jù)庫(kù)。運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5 軟件中的“方劑分析”功能對(duì)布病的常見證型進(jìn)行用藥頻次、藥對(duì)、藥組化及潛在新方的統(tǒng)計(jì)分析。中醫(yī)輔助傳承平臺(tái)擁有證候分析、方劑分析、類方分析、用量分析及方證分析等幾個(gè)模塊，主要以方劑分析為突破點(diǎn)，集成規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，從而實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)錄入-數(shù)據(jù)管理-數(shù)據(jù)查詢-數(shù)據(jù)分析-分析結(jié)果輸出-網(wǎng)絡(luò)的可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 癥狀頻次運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V 2.5軟件中的數(shù)據(jù)分析功能對(duì)布病醫(yī)案進(jìn)行醫(yī)案分析，其中瘀血阻絡(luò)的癥狀出現(xiàn)74條，總頻次為398次，其中頻次在10 以上的14 條，共出現(xiàn)248次，占總數(shù)的62.3%，其中前10種為：關(guān)節(jié)疼痛（34）、乏力（30）、肌肉疼痛（25）、刺痛（20）、舌暗紅（19）、舌紫暗（15）、痛有定處（15）、精神不振（14）、多汗（14）、苔白（14）、肢體麻木（13）、脈沉澀（13）、舌有瘀點(diǎn)（11）、關(guān)節(jié)腫脹（11）。見表1。

表1 瘀血阻絡(luò)證癥狀統(tǒng)計(jì)

2.2 關(guān)聯(lián)癥狀規(guī)則將瘀血阻絡(luò)證癥狀進(jìn)行規(guī)則分析，關(guān)聯(lián)度設(shè)置為14，置信度設(shè)置為0.5。出現(xiàn)24 條數(shù)據(jù)，包含7 種癥狀。進(jìn)行規(guī)則分析后共發(fā)現(xiàn)56 條規(guī)則，現(xiàn)將規(guī)則分析進(jìn)行降序排列和可視化網(wǎng)絡(luò)展示，見表2、圖1。

圖1 瘀血阻絡(luò)證工作分析可視化網(wǎng)絡(luò)圖

表2 關(guān)聯(lián)癥狀規(guī)則分析

由圖1 可知瘀血阻絡(luò)證布病以關(guān)節(jié)疼痛、乏力、肌肉疼痛為核心，伴隨癥狀主要是痛有定處、刺痛、精神不振、舌暗紅。

2.3 用藥頻次運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5 軟件中的“數(shù)據(jù)分析”模塊，輸入布病不同的證型名稱，如“瘀血阻絡(luò)證”，符合要求的共41 例醫(yī)案。再運(yùn)用“方劑分析”模塊中的藥物“頻次統(tǒng)計(jì)”功能，便可得出瘀血阻絡(luò)證的用藥頻次。對(duì)瘀血阻絡(luò)證的處方進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)分析，共涉及藥物味64，現(xiàn)將瘀血阻絡(luò)證藥物按照頻次進(jìn)行降序排列，見表3。

表3 瘀血阻絡(luò)證用藥統(tǒng)計(jì)

布病醫(yī)案中治療瘀血阻絡(luò)證的藥物頻次統(tǒng)計(jì)表結(jié)果顯示，涉及藥物種類 64 種，累計(jì)頻次486次。其中頻次在10以上的藥物共14味，其中桃仁（37）、川芎（37）、當(dāng)歸（35）、紅花（33）、秦艽（28）、地龍（28）、丹參（26）、穿山甲（25）、甘草（23）、香附（23）、羌活（14）、牛膝（12）、蒼術(shù)（11）、桂枝（10）。可以看出瘀血阻絡(luò)證的高頻藥物主要以補(bǔ)血活血，疏經(jīng)行氣通絡(luò)為主，見表3。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5 軟件的“組方規(guī)律”模塊分析瘀血阻絡(luò)證的所有方劑。設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”為25，即在瘀血阻絡(luò)證的首方劑中出現(xiàn)次數(shù)大于25次的藥物組合，置信度為化0.5，得出39 條數(shù)據(jù)，包含藥物8味。其中藥對(duì)18組，3味藥藥組16組，4 味藥藥組5 組，現(xiàn)將瘀血阻絡(luò)證前10 組的藥組、規(guī)則分析及可視化網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行展示，詳見表4—9、圖2。

圖2 組方規(guī)律分析可視化網(wǎng)絡(luò)展示圖

表4 瘀血阻絡(luò)證2味藥藥組頻次統(tǒng)計(jì)

從表4 可以看出，瘀血阻絡(luò)證布病高頻藥對(duì)多為活血藥與活血藥、活血藥與補(bǔ)血藥、活血藥與祛風(fēng)濕藥、活血藥與通絡(luò)藥之間的配合。其藥物組合多以“相須”“相使”為主。

從表5 可知，瘀血阻絡(luò)證用藥規(guī)則以紅花、川芎、丹參、桃仁、當(dāng)歸、地龍、秦艽之間的配合為主，其置信度均在0.8 以上，紅花→川芎，丹參→紅花，紅花→桃仁，丹參→川芎，秦艽→川芎，地龍→川芎，丹參→桃仁，秦艽→桃仁之間置信度為1，在上面組合中川芎出現(xiàn)頻次最多。

表5 瘀血阻絡(luò)證2味藥藥組規(guī)則分析

從表6—9及圖2可以看出瘀血阻絡(luò)證的用藥主要圍繞當(dāng)歸、川芎、桃仁、秦艽、紅花、丹參、地龍等之間配伍組合，而他們正是身痛逐瘀湯的核心藥物組成。

表6 瘀血阻絡(luò)證3味藥藥組頻次統(tǒng)計(jì)

表7 瘀血阻絡(luò)證3味藥藥組規(guī)則分析

表8 瘀血阻絡(luò)證4味藥藥組頻次統(tǒng)計(jì)

表9 瘀血阻絡(luò)證4味藥藥組規(guī)則分析

2.5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合、新方分析運(yùn)用改進(jìn)的互信息法分析藥物之間的關(guān)聯(lián)度，基于方劑數(shù)量、經(jīng)驗(yàn)判斷、不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，最終設(shè)置相關(guān)的為8，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，在改進(jìn)的互信息法分析出藥物相關(guān)度的基礎(chǔ)上，受相關(guān)度和懲罰度的約束，運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演變出下列3味藥的用藥核心，詳見表10。

表10 瘀血阻絡(luò)證用藥核心組合

運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類進(jìn)行新處方的分析：在取得的藥物核心組合的基礎(chǔ)上進(jìn)行無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法得出7個(gè)新的處方，見表11、圖3。

圖3 新處方可視化網(wǎng)絡(luò)展示圖

表11 瘀血阻絡(luò)證新方組合

在布病瘀血阻絡(luò)證證型新的處方中，處方1橘核、穿山龍、丹參、牛膝活血理氣，通絡(luò)散結(jié)止痛為主的藥物組合，處方2 桃仁、雞血藤、獨(dú)活、大棗為補(bǔ)血活血，祛濕通絡(luò)止痛，方3-7 為祛濕通絡(luò)，行氣止痛的組合。

3 討論

中醫(yī)古代文獻(xiàn)中沒(méi)有關(guān)于布魯氏菌病的明確記載，后世醫(yī)家根據(jù)布病的發(fā)病特點(diǎn)將其歸為濕溫、疫癘、痹癥、虛損、癘氣、疫毒等范疇。中醫(yī)對(duì)布病的認(rèn)識(shí)不完全一致，一般認(rèn)為急性期屬于外感病，系感受濕熱病邪為患；慢性期一般是由急性期失治、誤治而來(lái)，病邪久羈，臟腑氣血津液俱虧，正氣損傷，衛(wèi)陽(yáng)不固，氣血被阻，絡(luò)脈凝瘀或濕邪留經(jīng)，復(fù)感風(fēng)、寒、濕邪，內(nèi)外合襲而成經(jīng)絡(luò)阻滯之證。符合中醫(yī)“久病入絡(luò)，經(jīng)脈澀滯，形成瘀血”的理論。慢性期布病病機(jī)為瘀血阻絡(luò)，氣血不暢，臨床上多表現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、乏力、肌肉疼痛癥狀。因此，中醫(yī)治療以活血化瘀，祛風(fēng)除濕為主，兼以養(yǎng)血、疏經(jīng)行氣通絡(luò)為治療思路。

本研究通過(guò)對(duì)布病瘀血阻絡(luò)證癥狀頻次和規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，臨床癥狀以關(guān)節(jié)疼痛、乏力、肌肉疼痛為核心，伴隨癥狀主要為痛有定處、刺痛、精神不振、舌暗紅，苔白，脈象多沉澀。

本研究通過(guò)對(duì)治療布病瘀血阻絡(luò)證常見藥物的分析發(fā)現(xiàn)，按藥物使用頻次由高到低排序，前8味藥依次為桃仁、川芎、當(dāng)歸、紅花、秦艽、地龍、丹參、穿山甲、甘草、香附。中醫(yī)認(rèn)為慢性布病多由于瘀血阻滯脈絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，所謂“不通則痛”。因此在治療過(guò)程中常用桃仁、川芎、當(dāng)歸、紅花、丹參活血祛瘀止痛；桃仁善泄血滯，祛瘀力強(qiáng)，為治療多種瘀血阻滯病癥的要藥；川芎為血中氣藥，當(dāng)歸為血中氣藥，養(yǎng)血活血，治一切風(fēng)、氣、血病，善止肌肉關(guān)節(jié)神經(jīng)痛；地龍、穿山甲透絡(luò)通痹，引眾藥入血分；羌活、秦艽祛風(fēng)掣痛；牛膝助祛瘀活血，并引血下行；香附為氣分要藥，疏通經(jīng)髓，與大量活血化瘀藥相伍，使經(jīng)絡(luò)暢達(dá)，氣血調(diào)和，瘀滯消散，從而病痛消除，通則不痛。

關(guān)聯(lián)規(guī)則是表現(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)項(xiàng)之間潛在關(guān)系的規(guī)則［13］，可挖掘出大量數(shù)據(jù)中預(yù)先未知和隱藏的關(guān)系［14］。本研究中，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到常用藥物組合39 個(gè)，包含藥物8 味。其中藥對(duì)18組，3 味藥藥組16 組，4 味藥藥組5 組。其圍繞當(dāng)歸、川芎、桃仁、秦艽、紅花、丹參、地龍等之間配伍組合。《血證論》說(shuō)。“虛人感受外風(fēng)，客于脈分則為血痹”。故臨床見有風(fēng)、寒、濕某氣之偏勝及血瘀勝者。這些高頻藥對(duì)組合多為活血藥與活血藥、活血藥與補(bǔ)血藥、活血藥與祛風(fēng)濕藥、活血藥與通絡(luò)藥之間的配合，相互間多以“相須”“相使”為主。而這正是身痛逐瘀湯的核心藥物的組成。身痛逐瘀湯配伍秦艽、羌活、地龍長(zhǎng)于活血通絡(luò)，宣痹止痛，當(dāng)用于瘀阻脈絡(luò)之肢體痹痛或關(guān)節(jié)疼痛等癥。

利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類法［15］，得到14 個(gè)核心組合并演化出7首新處方。這些核心組合是有效利用文獻(xiàn)資料，挖掘中藥新方的核心來(lái)源，因此熵聚類法對(duì)挖掘中藥新方具有重要價(jià)值。從用藥結(jié)果上看，選方多為活血通絡(luò)之方，藥物多為活血化瘀，宣痹行氣止痛之品。處方1 由橘核、穿山龍、丹參、牛膝組成，為活血養(yǎng)血理氣，通絡(luò)散結(jié)止痛為主的藥物組合。其中丹參、牛膝同為活血化瘀藥，既能可活血祛瘀通經(jīng)，又能補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨止痛。穿山甲配伍橘核，既能祛風(fēng)除濕，舒筋通絡(luò)，又能活血行氣止痛。四藥互相配合，共奏活血通絡(luò)，宣痹止痛之功效。處方2 由雞血藤、桃仁、大棗、獨(dú)活組成，為活血化瘀，祛濕通絡(luò)、兼以理氣止痛為主的藥物組合。其中桃仁配伍雞血藤，大棗，既能增加活血化瘀通絡(luò)之功效，又能養(yǎng)血榮筋活血補(bǔ)血。獨(dú)活因主入腎經(jīng)，性善下行，與桃仁、雞血藤配伍共奏活血化瘀，通痹止痛之功效。處方3-7 為祛濕通絡(luò)，行氣止痛的組合。按照中醫(yī)病癥日久，傷及氣血、累及肝腎的理論，以秦艽、蒼術(shù)祛風(fēng)濕止痹痛，續(xù)斷補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，陳皮、桂枝、甘草、香附補(bǔ)中理氣健脾，諸藥互相配合，健脾補(bǔ)腎，散諸經(jīng)血結(jié)氣聚，共奏祛濕通絡(luò)，行氣止痛之效。

綜上所述，本研究通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，分析得到了治療布魯氏菌病瘀血阻絡(luò)證的常用中藥及核心藥物組合及新處方，并明確了本病證的辨治思路，對(duì)臨床用藥有重要的指導(dǎo)意義，為中醫(yī)辨證論治提供了科學(xué)依據(jù)，但其臨床價(jià)值尚需進(jìn)一步進(jìn)行深層次的臨床及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。