黑質高回聲與帕金森病嚴重程度相關性的分析

成 瑤，王 嵐 ，沈 偉，肖 瑤

（1.江漢大學，湖北 武漢 430000 ；2.武漢市第四醫院，湖北 武漢 430000）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見于中老年群體的神經系統變性疾病，主要病理改變是黑質（substantia nigra，SN）致密部多巴胺能神經元變性死亡。此病病程長，預后差，診斷主要依靠臨床癥狀，治療方式單一，只能以緩解癥狀為主，且中后期易出現運動并發癥，治療困難；到了后期，患者的生活自理能力會變差，給家庭和社會帶來了沉重的負擔，需要盡早診斷及干預。自經顱黑質超聲（transcranial sonography，TCS）能觀察到PD 患者的黑質回聲增強首次被提出后，有大量研究證明TCS 對PD 有較高的輔助診斷及鑒別診斷價值。黑質高回聲作為PD 的一種穩定的影像學改變，診斷敏感性及特異性較高，這使得TCS 可作為PD 早期診斷及鑒別診斷的工具（能一定程度上減少漏診及誤診）。但對于PD 患者出現黑質高回聲的機制目前仍未能了解清楚，黑質高回聲能否作為評估PD 患者病情嚴重程度的指標仍無定論，本研究主要對黑質高回聲與PD 嚴重程度的相關性進行研究分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2022 年1 月至2022 年11 月于武漢市第四醫院就診的PD 患者98 例，其中21 例因顳窗透聲不良未完成TCS 檢查。納入標準：符合中華醫學會神經病學分會制定的PD 診斷標準。排除標準：（1）繼發性帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征患者；（2）接受過腦深部電刺激治療；（3）不能配合完成檢查及量表評價的患者；（4）顳窗透聲不良。另選取50 例健康成年人作為對照組，其中11 例因顳窗透聲不良未完成TCS 檢查。本研究經醫院倫理委員會批準，受試者均知情同意參與研究。

1.2 研究方法

1.2.1 TCS 檢查 采用Philips iU22 超聲診斷儀進行檢查，相控陣探頭（S5-1）1.0 ～1.5 MHz，顯像深度14 ～16 cm，動態范圍45 ～55 dB。患者取仰臥位，頭偏向一側，將探頭置于耳旁顳窗處，平行于眼窩線行軸向掃描，調節探頭與顳窗的角度，以觀察尋找中腦截面。中腦呈蝴蝶狀，周圍被高回聲的腦池環繞，中線部位的腦干中縫核和導水管呈高回聲，其余蝶狀部分正常表現為相對均質的低回聲。黑質回聲強度分為5級：Ⅰ級：回聲強度和腦干相同；Ⅱ級：點狀或細線狀稍高回聲；Ⅲ級：斑片狀高回聲，較中腦周圍腦池回聲低；Ⅳ級：斑片狀高回聲，強度和中腦周圍腦池回聲相同；Ⅴ級：斑片狀高回聲，強度較中腦周圍腦池回聲高。Ⅰ、Ⅱ級為正常，≥Ⅲ級為病理性回聲增強。當回聲強度等級≥Ⅲ級時測量黑質高回聲面積及中腦截面的面積，計算雙側黑質高回聲總面積與中腦總面積的比值（hyper-substantia nigra/midbrain，S/M）。黑質高回聲的面積≥0.2 cm2和（或）S/M ≥7% 時視作黑質回聲陽性，否則為陰性。

1.2.2 臨床資料收集 收集研究對象的性別、年齡、發病年齡、病程等一般情況；采用漢化版帕金森病統一評定量表（MDS-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS）及Hoehn&Yahr（H-Y）分 期、凍結步態量表于清晨開期評估患者的運動癥狀；用以下量表評估患者的非運動癥狀：帕金森病非運動癥狀評價量表（Non-Motor Symptoms Scale, NMSS）、自主神 經 功 能 量 表（Scales for Outcomes in Parkinson’s disease-Autonomic, SCOPA-AUT）、帕 金 森 病 睡 眠 量表（Parkinson’s disease Sleeping Scale, PDSS）、39 項帕金森病生活質量問卷（39 items Parkinson’s disease quality, PDQ-39）、簡易精神智能評定量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD）、快 速 眼 動 睡 眠 期行 為 障 礙 量 表（Rapid-eye-movement Sleep Behavior Disorder Questionnaire Hongkong，RBDQ-HK）、不寧腿綜合征（Restless leg syndromes, RLS）評定量表、帕金森病 疲勞量表（Parkinson′s Fatigue Scale, PFS-16）、嗜睡量表、嗅覺評估量表；運動并發癥使用以下量表評估：劑末現象問卷、異動癥評估量表。

1.3 統計分析

使用SPSS 25.0 軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料用均數± 標準差表示，組間采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布時則用中位數、四分位數間距表示，采用秩和檢驗；計數資料用例數、百分數等表示，組間采用卡方檢驗。黑質高回聲面積及S/M比值與疾病臨床特點的相關性則采用Spearman 相關性分析法進行分析。P＜0.05 時差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 TCS 檢查統計

PD 組出現黑質高回聲的比例、SN 高回聲面積、S/M 比值均高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。TCS 診斷PD 的靈敏度為62%，特異度為90%，陽性預測值為92%，陰性預測值為54%。

2.2 黑質回聲與PD 臨床特征的相關性

將PD 組分為SN+ 組與SN- 組，分析SN+ 組與SN-組的一般情況、運動癥狀及非運動癥狀嚴重程度、運動并發癥有無區別。分析SN+ 組患者的黑質高回聲面積及S/M 比值與其一般情況、運動癥狀及非運動癥狀嚴重程度的相關性。

2.2.1 黑質回聲與PD 患者一般情況的關系

2.2.1.1 SN+組與SN-組一般情況的關系 兩組患者的性別及是否以震顫為主要起病形式的差異具有統計學意義（P=0.023、0.011），而組間年齡、發病年齡、病程、起病- 開始服藥的時間及是否早發的差異無統計學意義（P＞0.05）。具體見表1。

表1 SN+組與SN- 組的一般情況

2.2.1.2 黑質高回聲面積與PD 患者一般情況的相關性PD 患者的病程與黑質高回聲面積呈正相關（r=0.349，P=0.015），而性別、年齡、發病年齡、起病- 開始服藥的時間、是否早發、是否以震顫為主要起病形式與黑質高回聲面積無相關性（P＞0.05）。

2.2.1.3 S/M 與PD 患者一般情況的相關性 PD 患者的病程與S/M 比值呈正相關（r=0.325，P=0.024），而性別、年齡、發病年齡、起病- 開始服藥的時間、是否早發及是否以震顫為主要起病形式與S/M 比值無相關性（P＞0.05）。

2.2.2 黑質回聲與帕金森病運動癥狀的關系

2.2.2.1 SN+ 組與SN- 組帕金森病運動癥狀嚴重程度 的 關 系 SN+ 組 與SN- 組 間MDS-UPDRS Ⅲ評分、H-Y 分期、是否出現凍結步態的差異無統計學意義（P＞0.05）。SN+ 組的震顫評分顯著高于SN-組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而兩組間姿勢不穩/ 步態障礙評分、肌強直評分的差異無統計學意義（P＞0.05）。具體見表2。

表2 SN+組與SN- 組的帕金森病運動癥狀嚴重程度

2.2.2.2 黑質高回聲面積與帕金森病運動癥狀的相關性 PD 患者的UPDRS Ⅲ評分、H-Y 分期、凍結步態、震顫評分、姿勢不穩/ 步態障礙評分、肌強直評分與黑質高回聲面積無相關性（P＞0.05）。

2.2.2.3 S/M 與帕金森病運動癥狀的相關性 PD 患者的UPDRS Ⅲ評分、H-Y 分期、凍結步態、震顫評分、姿勢不穩/ 步態障礙評分、肌強直評分與S/M 比值無相關性（P＞0.05）。

2.2.3 黑質回聲與帕金森病非運動癥狀的關系

2.2.3.1 SN+ 組與SN- 組非運動癥狀嚴重程度的關系 兩組患者SCOPA-AUT 評分、PFS-16 評分的差異具有統計學意義（P=0.038、0.021）。具體見表3。兩組間NMSS 評分、PDSS 評分、PDQ-39 評分、MMSE 評分、HAMD 評分、嗜睡評分、嗅覺減退評分、RBDQ-HK 評分、RLS 評分的差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 SN+組與SN- 組的非運動癥狀

2.2.3.2 黑質高回聲面積與帕金森病非運動癥狀的相關性 PD 患者的PFS-16 評分與黑質高回聲面積 呈 正 相 關（r=0.288，P＜0.047），而NMSS 評分、SCOPA-AUT 評分、PDSS 評分、PDQ-39 評分、MMSE 評分、HAMD 評分、嗜睡評分、嗅覺減退評分、RBDQ-HK 評分、RLS 評分與黑質高回聲面積無相關性（P＞0.05）。

2.2.3.3 S/M 比值與帕金森病非運動癥狀的相關性 PD患者的HAMD 評分與S/M 比值呈正相關（r=0.296，P=0.041），而NMSS 評分、SCOPA 評分、PDSS 評分、PDQ-39 評分、MMSE 評分、PFS-16 評分、嗜睡評分、嗅覺減退評分、RBDQ-HK 評分、RLS 評分與S/M 比值無相關性（P＞0.05）。

2.2.4 黑質回聲與帕金森病運動并發癥的關系

SN+ 組與SN- 組間劑末現象評分與異動癥評分的差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

PD 的主要臨床表現包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢平衡異常等運動癥狀及嗅覺減退、睡眠障礙、自主神經功能紊亂、抑郁等非運動癥狀。有大量研究證明TCS 對PD 有較高的輔助診斷及鑒別診斷價值，本研究中TCS 診斷PD 的靈敏度為62%、特異度為92%，靈敏度低于以往的文獻報道，其原因可能是PD 的臨床診斷存在主觀性偏倚。在對SN+ 組與SN- 組一般情況的研究中發現，男性PD 患者出現黑質回聲增強的可能性更高。zhou 等[1]及曹辰杰等[2]均認為TCS 掃描陽性PD 患者中男性多于女性，這與本研究的結果一致。其原因可能是：首先，女性出現顳窗關閉的概率明顯高于男性，導致入組的患者中男性多于女性；其次，可能因為產生黑質高回聲的病理機制在男性與女性之間存在不同。SN+ 組與SN- 組的病程無顯著差異，但在SN+ 組中，病程與黑質高回聲面積和S/M 比值具有正相關性。有長期隨訪研究發現，隨著病程的發展，PD 患者的UPDRS Ⅲ評分與H-Y 分期都會明顯升高，但黑質高回聲的面積并無明顯改變。本研究發現SN+ 組與SN- 組的UPDRS Ⅲ評分與H-Y 分期并無明顯差異，且黑質高回聲的面積和S/M 的比值與UPDRS Ⅲ評分和H-Y 分期無明顯相關性，因此認為黑質高回聲并不能評估PD 患者運動癥狀的嚴重程度。本研究認為震顫為主要起病形式患者出現黑質高回聲的可能性更高，雖然SN+ 組與SN- 組的MDS-UPDRS Ⅲ 評分無顯著差異，但對震顫、姿勢不穩/ 步態障礙、肌強直進行分類評分后，發現SN+組的震顫評分顯著高于SN-組。曹辰杰等[2]同樣發現PD 伴SN 高回聲患者多以震顫為主要起病形式。有研究表明姿勢不穩/ 步態障礙型患者較震顫為主要起病形式患者的疾病進展更快，且姿勢不穩/步態障礙型患者非運動癥狀的發生率較高，生活質量較差。這與相關研究[3]的結論不符。一項縱向研究中共納入59 例特發性震顫（Essential tremor，ET）患者，在3 年隨訪期間，有11 例患者出現新發帕金森特征但不符合PD 的診斷標準（ET+），有9 例新發帕金森特征的患者其臨床特征符合疑似PD 的診斷標準（ET-PD），其余患者未出現帕金森特征（ET-），患者的黑質高回聲面積分別為：PD （19.02±14.27）mm2，ET- （9.15±11.26）mm2，ET+ （20.05±13.78）mm2，ET-PD （20.13±13.51）mm2。提示黑質高回聲的形成可能與震顫產生的病理機制具有一定關系。本研究發現PFS-16 評分越低出現黑質高回聲的可能性越高，但在SN+ 組的PD 患者中PFS-16 評分與黑質高回聲的面積呈正相關，這可能是因為SN-組中姿勢不穩/步態障礙型患者的占比較高，其行走產生的疲勞感過于嚴重。本研究中發現S/M 的比值與HAMD 的評分呈正相關、PFS-16 評分受抑郁情緒影響可能是SN+組患者PFS-16 評分與黑質高回聲的面積呈正相關的原因。本研究發現SN+組患者的SCOPA 評分與FSS 評分較低，可能是由于SN+組中以震顫為主要起病形式的患者更多，其非運動癥狀發生率較姿勢不穩/步態障礙型患者低，但這需要通過更大的數據量以及長期隨訪來驗證。

綜上，TCS 作為一種操作方便、經濟、無創的影像學檢查，可為PD 的診斷及鑒別診斷提供一定的幫助，但其也有一定的局限性（需具備顳窗條件）。男性、以震顫起病、SCOPA-AUT 評分低、PFS-16 評分低的PD 患者出現SN+ 的可能性更高。病程與黑質高回聲形成無直接關系，但在SN+的PD 患者中，病程越長，黑質高回聲的面積與S/M 比值可能就越大。TCS 并不能評估患者運動癥狀及運動并發癥的嚴重程度，但黑質高回聲的形成可能與震顫產生的病理生理機制具有一定關系，S/M 比值更大的PD 患者其抑郁程度更高。