腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)食管癌患者術(shù)后臨床結(jié)局影響的系統(tǒng)綜述

尤 奕,高淑清,徐 浩

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 a.臨床營(yíng)養(yǎng)科;b. 醫(yī)療保障辦公室,河北 石家莊 050011)

近年來(lái)關(guān)于食管癌患者圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持的研究眾多,國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦,只要存有或部分存在胃腸道消化吸收功能,應(yīng)首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[1-2]。目前腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可改善食管癌術(shù)后患者營(yíng)養(yǎng)狀況已被證實(shí),但對(duì)食管癌患者臨床結(jié)局及生活質(zhì)量影響的相關(guān)系統(tǒng)綜述較少。因此本文就腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)食管癌術(shù)后患者臨床結(jié)局及生活質(zhì)量作為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)綜述,為臨床實(shí)施科學(xué)規(guī)范的營(yíng)養(yǎng)篩查、評(píng)估、診斷及營(yíng)養(yǎng)治療提供參考依據(jù)。本系統(tǒng)綜述按照《系統(tǒng)綜述與meta分析優(yōu)先報(bào)告條目:PRSIMA聲明》[3]進(jìn)行報(bào)告。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于食管癌患者術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2研究對(duì)象 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]確診為食管癌后行食管癌根治術(shù)的患者。

1.1.3干預(yù)/對(duì)照措施 干預(yù)組:術(shù)后接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持(≥7 d);對(duì)照組:術(shù)后只接受醫(yī)護(hù)人員營(yíng)養(yǎng)宣教,給予常規(guī)流食。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) ①并發(fā)癥(吻合口瘺、切口愈合不良、感染等)發(fā)生率;②術(shù)后首次肛門(mén)排氣時(shí)間;③住院時(shí)間;④住院費(fèi)用;⑤生活質(zhì)量。

1.1.5語(yǔ)言 不限制語(yǔ)言種類

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②無(wú)法獲取全文或無(wú)法從文中提取有效結(jié)局指標(biāo);③重復(fù)文獻(xiàn);④樣本量<20人的研究;⑤術(shù)前對(duì)研究對(duì)象行營(yíng)養(yǎng)支持治療;⑥術(shù)后只對(duì)患者進(jìn)行單一營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充。

1.3信息來(lái)源 本文經(jīng)計(jì)算機(jī)檢索Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Web of Science、BIOSIS Previews、clinical trials.gov、CNKI、SinoMed及WanFang Data數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索2000年1月到2021年12月有關(guān)食管癌術(shù)后患者接受營(yíng)養(yǎng)支持治療的相關(guān)研究,不受國(guó)家或文章類型的限制。

1.4文獻(xiàn)檢索策略 本研究的文獻(xiàn)檢索方式采用主題詞+自由詞的檢索方式進(jìn)行檢索,英文檢索詞包括:Esophageal Neoplasms、Cancer of Esophagus、Esophagus Cancer、Enteral Nutrition、Oral Nutritional Supplement等,中文檢索詞包括:食管癌、食管腫瘤、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充等。

1.5研究篩選及數(shù)據(jù)提取 研究篩選及數(shù)據(jù)提取由兩名研究者獨(dú)立完成,分別于篩選完成后及數(shù)據(jù)提取完成后進(jìn)行交叉核對(duì),核對(duì)結(jié)果不符的則重新閱讀原文獻(xiàn)進(jìn)行確認(rèn)。當(dāng)兩名研究者出現(xiàn)分歧時(shí)則對(duì)該文獻(xiàn)進(jìn)行討論或與第三位研究者協(xié)商解決。我們分別提取了原始研究的以下數(shù)據(jù):①研究的基本信息,如第一作者、作者國(guó)家、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表的期刊等;②評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的要素;③研究的一般情況,如研究對(duì)象、樣本量、干預(yù)及對(duì)照措施、干預(yù)天數(shù)等;④研究的結(jié)局指標(biāo)。

1.6研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 本文根據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions,version5.1.0對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目為:隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生、分配隱匿、盲法的使用、結(jié)局評(píng)估盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚。根據(jù)文獻(xiàn)滿足各評(píng)價(jià)項(xiàng)目的程度將其分為A、B、C 3個(gè)等級(jí)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若數(shù)據(jù)為分類資料則選用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)作為效應(yīng)量,若數(shù)據(jù)為連續(xù)型變量資料則選用均數(shù)差(mean difference,MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standard Mean Difference, SMD)作為效應(yīng)量。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1),并運(yùn)用I2的結(jié)果判斷各研究結(jié)果間的異質(zhì)性,當(dāng)I2≤50%時(shí)為輕度異質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型。I2>50%時(shí)異質(zhì)性較大,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,并進(jìn)行敏感性分析排除對(duì)異質(zhì)性影響較大的低質(zhì)量研究。發(fā)表偏倚通過(guò)繪制漏斗圖進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1研究選擇 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索共檢索出759篇文獻(xiàn)及研究,運(yùn)用EndnoteX9文獻(xiàn)管理軟件對(duì)檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選,剔除重復(fù)及非RCT研究共146篇。隨后對(duì)文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要進(jìn)行篩選,共有114篇文獻(xiàn)獲取全文進(jìn)行進(jìn)一步篩選,最終有28項(xiàng)研究納入定性分析,18個(gè)RCT研究納入meta分析。研究篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 本文納入研究共18篇,共涉及研究對(duì)象1732人。具體研究的基本特征見(jiàn)表1,營(yíng)養(yǎng)相關(guān)特征見(jiàn)表2,各研究所分析的并發(fā)癥情況見(jiàn)表3。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2及表4。

表4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)摘要

2.3meta分析結(jié)果

2.3.1并發(fā)癥發(fā)生率 共納入9項(xiàng)[5, 8, 10, 11, 13-15, 19, 21]研究,涉及1019名研究對(duì)象。經(jīng)固定效應(yīng)模型meta分析發(fā)現(xiàn)干預(yù)組并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(RR=0.50,95%CI: 0.39, 0.64,P<0.01),異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=15%,P=0.31)。見(jiàn)圖3。

圖3 并發(fā)癥發(fā)生率

2.3.2術(shù)后首次肛門(mén)排氣時(shí)間 共納入研究4項(xiàng)[9, 10, 14, 21],涉及研究對(duì)象677人。經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型分析,干預(yù)組術(shù)后首次肛門(mén)排氣時(shí)間顯著小于對(duì)照組(MD=-33.32,95%CI: -54.27, -12.36,P<0.01)。研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=99%,P<0.01),見(jiàn)圖4。

圖4 術(shù)后首次肛門(mén)排氣時(shí)間

2.3.3住院時(shí)間 共納入研究6項(xiàng)[8-11, 20, 22],共534名研究對(duì)象。經(jīng)固定效應(yīng)模型分析顯示干預(yù)組住院時(shí)間顯著低于對(duì)照組(MD=-1.40,95%CI: -2.25, -0.56,P<0.01),異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=27%,P=0.23)。見(jiàn)圖5。

圖5 住院時(shí)間

2.3.4住院費(fèi)用 共納入研究3項(xiàng)[6, 9, 19],涉及研究對(duì)象394名,經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析發(fā)現(xiàn)干預(yù)組住院費(fèi)用與對(duì)照組無(wú)顯著差異(MD=-0.16,95%CI: -1.37, 1.06,P=0.80), 研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=68%,P=0.04)。見(jiàn)圖6。

圖6 住院費(fèi)用

2.3.5生活質(zhì)量差異 納入的研究中共有11項(xiàng)[6-8, 11, 12, 15-20]評(píng)估了研究對(duì)象的生活質(zhì)量,但由于評(píng)價(jià)生活質(zhì)量的量表有所不同(厭食/惡液質(zhì)治療的功能評(píng)估FAACT[18]、生活質(zhì)量量表SF-36[12, 15]、食管癌患者補(bǔ)充量表QLQ-OES18[16]、生命質(zhì)量測(cè)定量表 QLQ-C30[6-8, 11, 19-20]),并且2項(xiàng)[6-7]研究未報(bào)告具體結(jié)果,因此最終只分析了運(yùn)用歐洲癌癥治療研究組織(EORTC The European Organization for Research and Treatment of Cancer)生命質(zhì)量測(cè)定量表QLQ-C30的5項(xiàng)[8, 11, 17, 19-20]研究,涉及研究對(duì)象203人,運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)干預(yù)組與對(duì)照組總體生活質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.39,95%CI: -2.02, 6.80,P=0.29),未檢查出統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.74)。見(jiàn)圖7。

圖7 生活質(zhì)量

2.4發(fā)表偏倚 以并發(fā)癥發(fā)生率這一結(jié)局指標(biāo)為例繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚,對(duì)比漏斗圖兩側(cè)研究分布的對(duì)稱性發(fā)現(xiàn)不完全對(duì)稱,見(jiàn)圖8。其他結(jié)局指標(biāo)所繪制漏斗圖均存在一定的不對(duì)稱表現(xiàn),因此可能存在一定的發(fā)表偏倚。

2.5敏感性分析 對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析,在剔除單個(gè)研究后合并結(jié)果無(wú)明顯改變。在改變效應(yīng)模型及效應(yīng)量后結(jié)果均無(wú)明顯變化,提示結(jié)果具有一定穩(wěn)定性。

3 討 論

腫瘤患者由于疾病自身因素,治療的不良反應(yīng)及營(yíng)養(yǎng)意識(shí)薄弱等原因普遍存在進(jìn)食量少、營(yíng)養(yǎng)狀況差的情況,叢明華等[23]研究發(fā)現(xiàn)住院腫瘤患者能量和蛋白質(zhì)攝入量?jī)H達(dá)目標(biāo)需求量的65.3%及74.4%。其中34.0%的患者能量攝入甚至不足目標(biāo)量60.0%。同時(shí),由于食管特殊的解剖位置和生理功能,導(dǎo)致食管癌患者的營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他腫瘤類型[24]。作為食管癌最常見(jiàn)的治療方式,手術(shù)不僅使機(jī)體處于應(yīng)激及高分解代謝狀態(tài),而且破壞了消化道的正常生理功能,這進(jìn)一步加重了食管癌患者營(yíng)養(yǎng)不良的程度,因此對(duì)食管癌術(shù)后患者實(shí)施營(yíng)養(yǎng)治療十分必要。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)作為營(yíng)養(yǎng)治療的首選方式,具有更符合生理,保護(hù)腸屏障,患者接受度高及價(jià)格相對(duì)低廉的優(yōu)點(diǎn),既往研究也顯示腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)于改善食管癌術(shù)后患者臨床結(jié)局有較好效果[25]。相較于同等質(zhì)量及體積的常規(guī)飲食,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑具有能量密度高,營(yíng)養(yǎng)全面,搭配合理,易于消化吸收,低渣等特點(diǎn),更適用于食管癌患者術(shù)后恢復(fù)。

本文經(jīng)匯總4項(xiàng)研究[9, 10, 14, 21]結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的患者首次肛門(mén)排氣時(shí)間更短,而肛門(mén)排氣是腸道功能恢復(fù)的重要標(biāo)志[26],因此可認(rèn)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療有助于腸道功能恢復(fù)。Wan等[27]研究發(fā)現(xiàn)70%的腸道黏膜營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來(lái)自于腸腔內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑相較于自然食物制備的流食更容易滿足腸黏膜的營(yíng)養(yǎng)需要,能夠避免患者術(shù)后由于營(yíng)養(yǎng)攝入不足而導(dǎo)致腸黏膜受損,從而加快腸道功能恢復(fù)。另外,充足的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)除可直接營(yíng)養(yǎng)腸黏膜細(xì)胞以外,還具有刺激生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生,調(diào)控腸道微生態(tài),激活腸堿性磷酸酶產(chǎn)生的作用[28],這不僅能夠保證腸黏膜屏障的完整性,防止菌群異位,還可促進(jìn)免疫功能的恢復(fù),避免術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。本研究匯總9項(xiàng)研究[5, 8, 10, 11, 13-15, 19, 21]的結(jié)果也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。正是由于營(yíng)養(yǎng)狀況的改善,術(shù)后并發(fā)癥的減少,腸道功能的更快恢復(fù),使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的患者住院時(shí)間更短,這與郭根軍[29]的回顧性研究結(jié)果一致。

關(guān)于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)患者住院費(fèi)用的影響,本文匯總3項(xiàng)研究[6, 9, 19]結(jié)果發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)組與對(duì)照組結(jié)果無(wú)差異,出現(xiàn)這樣的結(jié)果可能與納入分析的研究較少有關(guān),并且對(duì)于住院費(fèi)用的分析所納入的3項(xiàng)研究分別來(lái)自于不同國(guó)家(荷蘭、英國(guó)、中國(guó)),由于醫(yī)療水平及消費(fèi)水平差異等問(wèn)題,可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏倚。與此同時(shí)也表明使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療在降低術(shù)后并發(fā)癥、促進(jìn)腸道功能恢復(fù)及縮短住院時(shí)間的同時(shí),并沒(méi)有增加患者的住院費(fèi)用,這正符合當(dāng)前我國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)疾病診斷相關(guān)分組(diagnosis related groups,DRG)支付制度的要求。生活質(zhì)量是患者臨床結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因子[30],對(duì)患者后續(xù)的治療及預(yù)后有著重要的作用。本文結(jié)合5項(xiàng)[8, 11, 17, 19, 20]結(jié)果發(fā)現(xiàn),營(yíng)養(yǎng)支持組與對(duì)照組在生活質(zhì)量評(píng)分上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能是由于生活質(zhì)量評(píng)定的方法多具有較強(qiáng)的主觀性,與調(diào)查人員的調(diào)查方法、研究對(duì)象的理解能力及試驗(yàn)設(shè)計(jì)有著密不可分的關(guān)系,并且本文納入生活質(zhì)量評(píng)價(jià)的研究較少,因此對(duì)結(jié)果造成了一定的影響。

本文通過(guò)對(duì)18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析,結(jié)果表明食管癌患者術(shù)后進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療可降低并發(fā)癥發(fā)生率,縮短術(shù)后首次排氣時(shí)間及住院時(shí)間。這為臨床實(shí)施科學(xué)規(guī)范的營(yíng)養(yǎng)治療,醫(yī)保付費(fèi)政策制定提供了參考依據(jù)。但本文仍存在一定的局限性:本文所納入的研究大部分未對(duì)盲法及分組隱匿進(jìn)行匯報(bào),且大部分研究的質(zhì)量等級(jí)為B級(jí),可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定的選擇及調(diào)查偏倚。同時(shí)各研究的研究對(duì)象腫瘤分期、干預(yù)方法及干預(yù)時(shí)間等都存在著一定的差異,這也可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在異質(zhì)性,因此腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是否可改善食管癌患者術(shù)后臨床結(jié)局還需要質(zhì)量更高、樣本量更大的研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,相較于常規(guī)飲食和營(yíng)養(yǎng)咨詢,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療在降低并發(fā)癥發(fā)生率,促進(jìn)患者腸道功能恢復(fù),縮短住院時(shí)間方面具有一定優(yōu)勢(shì)。