白細胞介素6和C反應蛋白預測新型冠狀病毒肺炎嚴重程度的meta分析

倪藝蕓,劉 彬,梁 琪,李曉鳳

(1.永州市中心醫院,湖南 永州 425000;2.南方醫科大學深圳醫院,廣東 深圳 518000;3.長沙市中心醫院,湖南 長沙 410000)

隨著新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)在全球迅速蔓延,新型冠狀病毒肺炎疫情已成為國際關注的突發公共衛生事件[1]。全球累計確診病例超過13314萬,其中死亡病例超過288萬[2]。依據臨床分型方法,根據病情嚴重程度將患者分為輕型、普通型、重型和危重型四種類型[3-4]。病情可由輕微發展為呼吸困難或低氧血癥,甚至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。輕型、普通型患者的病死率約為0.85%,而重癥或危重癥的病死率高達10.5%～48.5%左右[5-7]。因此,臨床上早期發現和及時治療重癥患者、預防輕癥患者轉為重癥患者極為重要。

有研究表明新型冠狀病毒感染單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞導致細胞因子釋放綜合征(CRS),釋放大量的炎癥細胞因子,其中包括血管內皮生長因子(VEGF)、單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)、IL-8、IL-6及CRP等,導致了宿主免疫反應失調,促使了新型冠狀病毒疾病的惡化[8-9]。有多項臨床試驗數據顯示托珠單抗(Tocilizumab)在COVID-19重癥/危重型患者中有一定的臨床療效,主要通過阻斷IL-6受體,降低臨床惡化的風險[10-12]。多項研究表明,IL-6和CRP在重癥患者中明顯升高[13-15]。但因為目前僅限于小樣本量的研究,且對于不同臨床分型的患者中IL-6和CRP水平比較的報道更少,所以臨床迫切需要大樣本量進一步評價IL-6和CRP預測新型冠狀病毒肺炎嚴重程度的價值。因此,本研究采用meta分析方法,探討IL-6和CRP是否能成為評估新型冠狀病毒肺炎患者疾病嚴重程度的可靠指標,為臨床早期治療提供有意義的依據,預防輕癥向重癥或危重癥轉變,降低疾病的病死率及醫療成本。

1 資料與方法

1.1納入標準與排除標準

1.1.1納入標準 (1)研究類型:回顧性研究。(2)研究對象:被確診為COVID-19患者。(3)分組:輕癥組包括臨床分型為輕型和普通型,重癥組包括臨床分型為重型。鑒于危重型/死亡患者有呼吸衰竭或休克或其他系統器官功能衰竭等,病情復雜,暫不納入評價。輕型COVID-19患者:臨床癥狀輕微,影像學未見肺炎表現。普通型COVID-19患者:具有發熱、呼吸道癥狀等,影像學可見肺炎表現。重型:成人符合下列任何一條:①出現氣促,RR≥30次/min;②靜息狀態下,吸空氣時指氧飽和度≤93%;③動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);高海拔(海拔超過1000米)地區應根據以下公式對PaO2/FiO2進行校正:PaO2/FiO2×[760/大氣壓(mmHg)];④臨床癥狀進行性加重,肺部影像學顯示24～48小時內病灶明顯進展>50%者[4]。(4)結局指標:患者入院或首次就診時同時對IL-6、CRP進行檢測。

1.1.2排除標準 (1)非中、英文文獻;(2)重復發表的文獻;(3)樣本量<100的研究或短篇病例報道;(4)綜述類、指南/共識類文獻;(5)分組不明確的文獻;(6)研究數據不全或無法獲取相關數據進行分析的文獻。

1.2檢索策略 由兩名研究人員獨立進行計算機檢索PubMed、Web of Science、Scopus、Embase、中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(Wanfang Data)、維普網(VIP)及中國生物醫學文獻數據庫(CBM),檢索時間為2019-12-01—2021-01-16,采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式,根據數據庫特點調整檢索策略。中文檢索詞有:COVID-19、新型冠狀病毒肺炎、IL-6、白細胞介素-6、C反應蛋白、CRP等,英文檢索詞有:COVID-19、2019 Novel Coronavirus Disease、2019-nCoV Disease、IL-6、Interleukin6、C Reactive Protein、CRP等。

1.3文獻篩選與數據提取 由兩名研究人員獨立按著納入標準與排除標準進行文獻篩選與數據提取,若出現爭議,則通過第三名研究人員協助判斷。主要提取的數據內容如下:第一作者姓名、發表年份、發表類型、國家、患者特征、總樣本量、重癥組和輕癥組患者人數、重癥組和輕癥組入院或首次就診時結局指標IL-6和CRP的平均值(SD)、研究質量評價的相關信息。

1.4質量評價 納入研究的偏倚風險依據紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS),該量表包括研究人群選擇(selection)、組間可比性(comparability)、結果(outcome),滿分為9分,以NOS評分≥6分為高質量研究[16]。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 根據所制定的檢索策略,檢索多個數據庫,獲得相關文獻2492篇,進行逐層文獻篩選后,最終納入18篇文獻進行meta分析,文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入文獻的基本特征 納入18篇文獻,共納入COVID-19患者4286例,其男性所占比例為53%,研究對象為中國人、西班牙人。納入研究的NOS評分為6～8分,均為高質量研究,見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1輕癥組與重癥組IL-6和CRP水平比較 納入18篇文獻,重癥組1624例,輕癥組2662例,分別對兩組入院或首次就診時結局指標IL-6和CRP炎性因子進行meta分析。Meta分析結果顯示,各研究間存在明顯的統計學異質性I2大于90%(P<0.01),故采用隨機效應模型,結果顯示重癥組患者IL-6高于輕癥組(SMD=0.92,95%CI:0.65～1.18,P<0.01),重癥組患者CRP高于輕癥組(SMD=1.47,95%CI:1.03～1.91,P<0.01)差異均有統計學意義,見圖2～3。

圖2 重癥組與輕癥組IL-6水平比較

圖3 重癥組與輕癥組CRP水平比較

2.3.2異質性分析及敏感性分析 由于文獻可能存在選擇偏倚和檢測偏倚,統計學存在高的異質性,進行了敏感性/異質性分析,逐一剔除納入的研究后,再進行效應量合并,結果顯示:IL-6水平的異質性主要來10項研究[18,21,26-30,32,34-35],去除該10項研究后,納入8篇文獻I2=36%(P=0.14),采用固定效應模型進行meta分析,結果顯示重癥組IL-6高于輕癥組(SMD=0.46,95%CI:0.37～0.55,P<0.01),差異有統計學意義,見圖4。CRP水平的異質性主要來自另外10項研究[19,22-24,26-27,29-31,35],去除該10項研究后,納入8篇文獻I2=16%(P=0.31),采用固定效應模型進行meta分析,結果顯示重癥組,CRP高于輕癥組(SMD=1.32,95%CI:1.19～1.44,P<0.01),差異有統計學意義,見圖5。

圖4 剔除異質性文獻后重癥組與輕癥組IL-6水平比較

圖5 剔除異質性文獻后重癥組與輕癥組CRP水平比較

2.3.3發表偏倚 對IL-6和CRP炎癥因子進行漏斗圖分析,結果顯示重癥組與輕癥組IL-6和CRP分布均不對稱,提示可能存在發表偏倚,分別見圖6a～b。納入研究先分別進行了敏感性/異質性分析,逐一剔除納入的異質性文獻后(詳細見2.3.2異質性分析及敏感性分析),再分別對IL-6和CRP炎癥因子進行漏斗圖分析,結果顯示重癥組與輕癥組IL-6和CRP分布均對稱,發表偏倚的可能性小,分別見圖6c～d。

圖6 重癥組與輕癥組IL-6和CRP水平比較漏斗圖 a、b分別對應IL-6、CRP; c、d 分別剔除異質性文獻后對應IL-6、CRP

3 討 論

有多項研究表明,在COVID-19重癥患者中出現過度炎癥反應,形成“細胞因子風暴”,導致多種炎癥因子迅速升高,包括CRP、鐵蛋白、D-二聚體,中性粒細胞與淋巴細胞比率、IL-6等[36-39]。同時,在COVID-19并發ARDS的患者中,IL-6高激活與宿主的失調和過度炎癥反應有關,IL-6水平升高的重癥患者,經托珠單抗治療后,臨床療效明顯改善,并降低COVID-19的病死率[40-42]。有研究表明,IL-6和CRP是COVID-19疾病惡化的重要的標志物,能降低重癥患者的死亡風險[43-44]。國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》也指出[4],新型冠狀病毒肺炎病情惡化可能會伴有外周血炎癥標記物IL-6、CRP等升高。但目前僅限于少樣本量的研究且重癥患者所占比例少。因此,臨床需要大樣本量的數據探究IL-6和CRP是否能夠成為新型冠狀病毒肺炎嚴重程度的早期預警指標。

本文研究共納入18篇文獻,共包括4286例COVID-19患者,重癥組為1624例,輕癥組2662例,分別對重癥組和輕癥組入院或首次就診時結局指標IL-6和CRP炎性因子進行meta分析。Meta分析結果顯示,重癥組IL-6和CRP均高于輕癥組。但研究間存在較高的異質性,考慮納入研究可能存在選擇偏倚和檢測偏倚。選擇偏倚主要來源于納入研究多為單中心研究,納入的患者來自不同地區,感染的病毒株可能有差異,同時本研究未納入危重癥患者的研究資料,且病例分布存在選擇偏倚。檢測偏倚主要來源于研究人群來自不同地區和不同國家,實驗室檢測設備和試劑不同,存在一定的檢測偏差。因此,對納入研究進行了敏感性/異質性分析,逐一剔除納入的研究后,再進行效應量合并,結果顯示,研究間的異質性較小,結果分析一致。

綜上所述,當前證據表明,IL-6和CRP升高是COVID-19患者病情加重的危險因素。因此,動態監測IL-6和CRP炎性指標有助于COVID-19患者的預后風險分層,為臨床治療提供有意義的依據。本次meta分析納入文獻數量較多,樣本量較大,且均為高質量研究,結果較為可靠。但也存在一些局限性:①本研究多為多為單中心研究,且未納入危重癥患者的研究資料,存在選擇偏倚;②涉及到不同地區和不同國家,檢測設備和檢測試劑不同,存在檢測偏倚;③納入研究均為回顧性研究,存在混雜偏倚;④報道輕癥組與重癥組IL-6和CRP的研究存在較大的統計學異質性,且因無合適截點,故未進行亞組分析;⑤對兒童及孕婦的研究較少,所納入的數據也較少。