中性粒細胞-淋巴細胞比值和血小板-淋巴細胞比值預測急性輕型缺血性腦卒中患者認知障礙的價值

辛燕紅,郎桂艷,陳子為,王東玉

(1.錦州醫科大學錦州市中心醫院研究生培養基地,遼寧 錦州121000;2.遼陽市中心醫院 神經內科,遼寧 遼陽 111000;3.錦州醫科大學 研究生學院,遼寧 錦州 121000; 4.錦州市中心醫院 神經內科,遼寧 錦州 121000)

腦卒中是在世界范圍內導致死亡和長期殘疾的主要原因,其中缺血性卒中占近80%[1]。隨著預期壽命的延長,卒中幸存者的后遺癥將產生越來越多的健康成本[2]。卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是大約1/3的卒中幸存者面臨的主要負擔[3]。因此,對PSCI患者進行規范管理以及早期的篩查、評估、預防及康復顯得尤為重要[4]。炎癥在認知障礙中發揮作用,尤其是在阿爾茨海默病(Alzheimer’disease,AD)和血管性認知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)中。研究表明,AD患者的細胞因子和急性期反應物水平升高。同樣,炎癥標志物水平的升高與VCI發病率的增加有關[5]。超敏 C-反應蛋白作為一種炎癥介質對判斷腦梗死后炎癥反應的程度有著較大意義。An等[6]的研究中發現較高水平的超敏C-反應蛋白與認知障礙密切相關且是危險因素。因此,本研究推測急性缺血性腦卒中炎癥加重的患者在缺血性腦卒中后更容易發生認知功能障礙[7]。中性粒細胞-淋巴細胞比值(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)和血小板-淋巴細胞比值(Platelet-lymphocyte ratio,PLR)是兩種簡單和較容易獲取的全身炎癥的參數。本研究旨在通過詳細的神經心理學測試來確定首發缺血性腦卒中后NLR、PLR和3個月認知結果之間的關系。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2020年12月至2022年5月在錦州市中心醫院神經內科就診的首發缺血性腦卒中住院患者254例,其中男性150例,女性104例,平均年齡(61.5±8.1)歲。納入標準:①首發缺血性腦卒中;②年齡45～75歲;③發病至就診時間≤3天;④NIHSS評分≤5分(住院期間最高分);⑤發病前無認知障礙,能夠進行正常的日常社會活動;⑥能夠配合檢查(包括神經心理學測驗及量表評估);⑦符合1994年全國腦血管病工作會議制訂的腦梗死的診斷標準,且均經CT及MRI確診;⑧所有患者或家屬簽訂知情同意書。排除標準:①接受靜脈溶栓或血管介入治療;②近期發熱或感染;③病史中包括可影響認知功能評估的疾病或神經系統其他疾病(如遺傳變性病、顱內感染、癲癇、帕金森病、脫髓鞘病、腦腫瘤等);④短暫性腦缺血發作、腦出血、腦外傷病史;⑤由于視力障礙、語言障礙、聽力障礙、運動障礙等不能完成神經心理學檢查;⑥惡性腫瘤或嚴重肝、腎、心臟等系統疾病;⑦有精神疾病史;⑧有藥物或酒精濫用史。

1.2方法

1.2.1神經心理評估在卒中后 3個月采用蒙特利爾認知評價量表(Montreal cognitive assessment scale, MoCA)評估認知功能。評分標準:若MoCA評分結果≤26分,為PSCI組(101例),MoCA評分結果>26分,則為卒中后非認知障礙(no cognitive impairment,NCI)組(153例),受教育年限≤12年者,MoCA評分上加1分以校正。

1.2.2生化檢查 所有患者入院后當日抽取靜脈血5 ml,使用全自動生化分析儀分析全血細胞計數,計算中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)和血小板/淋巴細胞比值(PLR)。

2 結 果

2.1兩組基線臨床資料及NLR、PLR的比較 NCI組和PSCI組比較,性別及高血壓(high blood pressure,HBP)、糖尿病(diabetes mellitus,DM)、高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)、吸煙史、飲酒史、心房顫動、冠心病、NIHSS評分、卒中分型(TOAST)、≥2個梗死灶數量、尿酸差異無統計學意義(P>0.05);年齡及受教育水平、HBP+DM+HHcy、高脂血癥、DMTS、關鍵部位梗死、幕上/幕下梗死、NLR、PLR差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基線臨床資料及NLR、PLR的比較

2.2PSCI影響因素的多因素分析 將是否患有PSCI作為因變量,將差異性分析中P<0.1的因素(年齡及受教育水平、HBP+ DM+HHcy、高脂血癥、NIHSS、DMTS、關鍵部位梗死、幕上/幕下梗死、NLR、PLR)納入多因素 Logistic回歸分析,結果顯示HBP+DM+HHcy、關鍵部位梗死、NLR、PLR是影響 PSCI的獨立危險因素,見表2。

表2 PSCI影響因素Logistic回歸分析

2.3NLR、 PLR對PSCI的預測價值 本研究通過ROC 曲線分析了NLR、PLR對于PSCI的預測價值,結果顯示NLR的AUC為0.695,最佳截斷值為4.19,敏感度為43.6%,特異度為82.4%;PLR的AUC為0.677,最佳截斷值為119.58,敏感度為79.2%,特異度為59.5%。說明缺血性卒中急性期NLR、PLR對于PSCI有一定的預測價值。

表3 ROC曲線分析

3 討 論

PSCI是指腦卒中后出現認知障礙的患者。它代表了VCI患者的一個重要子集,在多達1/3的卒中患者中可發展為認知障礙。因此,尋找與PSCI相關的因素至關重要,通過改善這些因素,可能會防止認知障礙的進展[8]。既往研究表明了一些與PSCI相關的因素,比如年齡大、教育水平低、血管危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、吸煙史、心肌梗死等)、大腦動脈閉塞、急性非腔隙性梗死、慢性腔隙性梗死、內側顳葉萎縮、白質高強度和炎癥介質等[9]。本研究結果顯示PSCI組發病年齡高于NCI組,受教育水平低于NCI組,HBP+DM+HHcy、高脂血癥發病率高于NCI組,DMTS大于NCI組、關鍵部位梗死、幕上梗死發生率高于NCI組,NLR、PLR高于NCI組。而HBP+DM+HHcy、關鍵部位梗死、NLR、PLR是PSCI的危險因素,與以往研究結果一致。

HBP、DM、HHcy是缺血性腦卒中合并認知功能障礙的危險因素,均可促進動脈粥樣硬化的發生、發展。長期HBP可降低大腦大動脈的彈性,從而減少血流量和腦室周圍白質灌注[10]。腦灌注減少可引起腦能量代謝紊亂和神經遞質紊亂,最終加重腦白質和海馬神經元損傷,并導致認知障礙[11]。研究表明[12],DM在癡呆患者中發病率較高,高達13%～20%,可以獨立預測認知能力的下降。血糖升高會促進腦部血管硬化,間接或直接減少神經系統的血液供應,加重神經損傷,從而增加認知障礙的發生風險[13-14]。臨床研究表明[15],同型半胱氨酸可以通過損傷血管壁結構以及影響神經遞質的傳遞,進而增加PSCI的發生風險。一項CogFAST研究[16]報道,3種或3種以上心血管危險因素的存在與老年人群PSCI風險增加3.6倍相關。本研究為患者同時患有HBP、DM及HHcy時,為PSCI的危險因素(OR=3.668)。而上述研究與本研究存在略微差異,本研究表明單獨患有上述3種疾病時不是其危險因素,可能與研究樣本數量有限和收集資料偏倚所致。

在一項病變-癥狀映射研究中發現,不同的梗死部位對認知領域產生不同的影響。Kandiah等[17]的研究發現,額葉、基底節及丘腦部位梗死發生認知障礙的風險比其他部位高1.51倍。有研究報道基底節、額葉、丘腦等區域梗死更容易導致視空間結構的損傷,進而導致急性缺血性腦卒中患者對所獲取信息的處理速度變慢、執行能力下降,更易進展為認知功能障礙[18]。迄今為止的視覺-癥狀映射研究發現,額顳葉、丘腦梗死與PSCI密切相關[19]。在本研究中關鍵部位更易發生PSCI,與上述研究基本一致。

全身炎癥作為一種潛在的可改變的危險因素被認為是PSCI的一個重要方面。全身炎癥與認知能力下降和腦結構改變有關[20]。全身性炎癥可能導致腦卒中發生前的炎癥環境,這可能會加重缺血的后果。此外,中樞炎癥可能通過海馬體重塑對學習和記憶產生不利影響[21]。

NLR、PLR與PSCI有關,可能與以下機制有關。炎癥標志物是在急性腦梗死中激活,激活的炎癥反應影響缺血區域,產生多種破壞性物質(活性氧、蛋白酶、基質金屬蛋白酶-9、細胞因子),加劇腦梗死[22]。缺血性卒中破壞了大腦中凝血軸和免疫軸之間在靜止狀態下的平衡,不僅導致缺血性病變的局部炎癥,還導致外周免疫反應,進而破壞血腦屏障[23]。因此,多項研究表明,這些炎癥反應促進急性缺血性卒中后癥狀惡化和預后不良。全身炎癥常見于老年人,并被認為是老年人認知障礙的重要機制[5, 24]。炎癥過程中,缺血組織釋放的趨化因子和細胞因子促進外周循環白細胞向缺血部位浸潤。在外周循環白細胞中,中性粒細胞被認為是缺血性腦損傷的重要中介[25]。中性粒細胞是一種活躍的非特異性炎癥介質,通過分泌各種炎癥介質,啟動第一道防線,發揮吞噬和凋亡作用。雖然淋巴細胞在缺血性腦損傷中的作用存在爭議,但更多的實驗證據表明,一些特定的淋巴細胞亞型在缺血性腦損傷的炎癥反應中發揮關鍵作用,是急性腦卒中后主要的腦保護性免疫調節劑。淋巴細胞代表免疫系統的調節或保護成分,淋巴細胞缺乏也可能導致動脈粥樣硬化[26]。血小板參與促炎和抗炎過程的分泌[27]。血小板在炎癥、血栓形成和動脈粥樣硬化中起著關鍵作用,是繼發性缺血性腦卒中預防的主要靶點。已知血小板計數升高可加速動脈粥樣硬化的形成,血小板可分泌促炎性細胞因子,導致心血管疾病[28-29]。然而人們發現相較于單個炎癥指標,炎癥指標比值更加穩定,對疾病嚴重程度及功能預后的預測更加準確。目前,關于健康人群NLR正常值的研究較少,其中一項研究表明,健康成人NLR正常值在0.78～3.53之間, PLR正常值在49～198之間[30-31]。Lee等[7]研究發現NLR與神經健康人群顱內動脈粥樣硬化的發生率呈劑量依賴性,NLR在2.5及以上也被證明會顯著增加腦血管和心血管疾病的風險,NLR高于5.0是增加缺血性卒中后出血性轉化風險、不良功能預后和死亡率的獨立因素。PLR代表了凝血系統與免疫系統的相互平衡[32]。在冠狀動脈粥樣硬化的相關研究中,PLR被Yüksel等[33]證明是預測存在嚴重動脈粥樣硬化的常規危險因素。本研究通過ROC 曲線分析了NLR、PLR 對于 PSCI 的預測價值,結果顯示NLR的AUC為0.695,最佳截斷值為4.19,敏感度為43.6%,特異度為82.4%;PLR的AUC為0.677,最佳截斷值為119.58,敏感度為79.2%,特異度為59.5%。說明缺血性卒中急性期NLR、PLR 對于 PSCI 有一定的預測價值。

本研究表明NLR、PLR與急性缺血性卒中患者卒中后3個月認知障礙密切相關,為急性缺血性腦卒中后認知障礙的獨立危險因素,且有一定預測價值。然而,這項研究也有一定的局限性。卒中后認知功能為一個動態變化過程,需隨訪6個月甚至更長時間,本研究為單中心研究且樣本數量有限,尚需通過前瞻性、多中心、大樣本數據來驗證。