2型糖尿病認知功能障礙發病機制的研究進展

賈麗娜,吳美妮,尹昌浩

(1. 牡丹江醫學院,黑龍江 牡丹江 157011;2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院 神經內科 黑龍江省缺血性腦卒中防治重點實驗室,黑龍江 牡丹江 157011)

糖尿病是一種慢性代謝性疾病,據估計,到2021年,全球有5.37億人患有糖尿病,而2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM),即所謂的非胰島素依賴型糖尿病,至少占所有糖尿病病例的90%[1]。在所有年齡段的糖尿病患者中都可以觀察到細微的認知變化,認知功能障礙日益被認為是糖尿病的常見并發癥之一[2]。一項研究表明,有60%～70%T2DM患者存在不同程度的認知功能障礙[3]。T2DM患者的認知功能常顯著下降,其中大約70%最終發展為阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD),T2DM使患者患AD的風險增加了約2～5倍,這表明它是AD的重要的危險因素之一[4]。另一項研究表明,糖尿病患者患輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)的風險比非糖尿病患者增加49%,糖尿病使MCI進展為癡呆癥的風險增加近乎1倍,這表明糖尿病也是MCI和癡呆的重要危險因素,并加速了從MCI到癡呆的進展[5]。

糖尿病認知障礙通常指糖尿病患者伴有認知功能的損傷,根據嚴重程度大致分為3個不同的階段:糖尿病相關的認知功能減退、輕度認知障礙和癡呆癥。癡呆癥是認知功能障礙的最后階段,其特征是影響多個認知領域的進行性認知障礙,對日常生活造成明顯的影響,癡呆癥患者不再完全獨立,這種獨立性的喪失是區分癡呆癥和輕度認知障礙的主要特征[6-7]。AD是導致癡呆癥最常見的原因,已迅速成為本世紀最昂貴、致命和沉重的疾病之一[6, 8],給社會和經濟的發展帶來了巨大的挑戰。目前,世界上還沒有治療AD的有效方法,最重要的原因是認知障礙的潛在治療靶點及發病機制尚未完全明確[9-11]。糖尿病是AD的高危因素,深入探尋其在認知障礙發生發展過程中的作用,對進一步研究AD的病因及發病機制提供了新的研究方向。本文主要對近年來T2DM所致認知功能障礙的發病機制進行綜述,以期為認知障礙的早期干預提供思路。

1 胰島素抵抗

人胰島素是由胰腺β細胞產生的一種由51個氨基酸組成的多肽激素[12]。目前,人們普遍認為胰島素在神經元存活和腦功能中發揮著重要作用[13]。胰島素通過與包括大腦在內的各種組織中的胰島素受體結合來發揮作用,是神經元突觸可塑性所必需的,有助于學習和記憶[14-15]。此外,胰島素被認為具有神經保護特性,對中樞神經系統神經元發揮神經營養作用,可以對注意力、執行功能、學習和記憶等高級認知過程產生積極的影響[13]。

胰島素抵抗是指體內的靶組織對胰島素的敏感性下降[16]。T2DM是一種異質性疾病,其典型特征是胰島素抵抗[17]。T2DM的胰島素抵抗是一個從糖尿病前期開始不斷增長的事件,被定義為“身體組織對胰島素作用的敏感性降低”,它在高血糖時損害了胰腺的緩沖活動,這種胰島素抵抗也可以擴展到大腦[18-19]。與之類似,腦胰島素抵抗被定義為“腦細胞對胰島素的反應下降”,導致中樞神經系統(central nervous system,CNS)和外周調節代謝以及調節認知、情感的能力減弱[20]。研究表明,腦胰島素抵抗是認知障礙的獨立危險因素[21]。大腦中的大部分胰島素來自循環中的胰腺胰島素,主要通過血腦屏障(blood brain barrier,BBB)進入大腦[22]。在胰島素抵抗的早期階段,外周胰島素水平升高后,腦脊液中胰島素水平會隨之增加,長時間高胰島素血癥可導致BBB功能受損,即BBB的胰島素受體下調或BBB的通透性改變,從而使外周循環轉運到腦實質的胰島素減少,這一變化可能是大腦胰島素抵抗產生的重要原因[12-23]。AD的病理定義是存在Aβ斑塊和過度磷酸化的tau纏結[24]。腦胰島素抵抗在AD的發生發展中起著重要作用,它增加了氧化應激,刺激了Aβ42的產生和Tau蛋白的磷酸化,這些反過來會損害線粒體功能、認知功能和記憶[20]。

海馬是學習和記憶的關鍵區域[25]。研究表明,海馬的胰島素抵抗是T2DM以及AD中認知功能障礙的一個潛在媒介,因此,恢復海馬區的胰島素活性可能是緩解T2DM和AD相關認知功能下降的一個有效策略[26]。在T2DM患者中觀察到的外周代謝紊亂與AD患者大腦中存在的異常相似,有人提出AD可能代表一種與大腦相關的T2DM,并可能被視為3型糖尿病[27]。盡管越來越多的證據表明,腦胰島素抵抗可能會增加認知障礙和癡呆癥的風險,但其在T2DM相關認知功能障礙中的潛在作用還需要進一步探討[28]。腦胰島素抵抗通常可以在AD早期觀察到,因此,有人提出,基于胰島素增敏劑或胰島素本身的治療可能是治療AD的一種有價值的方法,然而目前對這些治療方法所知甚少[20],因此未來需要進一步深入研究以期開發出新的有效的治療策略。

2 炎癥和氧化應激

T2DM是一種多因素的代謝性疾病,其特征為慢性高血糖和血脂異常,可誘導長期低度炎癥和氧化應激,最終導致靶器官廣泛損傷[28]。晚期糖基化終末產物(AGEs)是通過還原糖和蛋白質之間非酶化學反應產生的,在T2DM患者中加速積累[2]。慢性高血糖通過形成AGEs使神經元損傷,進而導致活性氧(ROS)以及促炎癥細胞因子的產生[29]。促炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子、IL-1、IL-2和IL-6在糖尿病患者和AD患者的腦內過度表達,表明炎癥在神經元損傷中的作用可能是通過下調小膠質細胞功能來實現的[6]。慢性高血糖導致各種促炎癥細胞因子增加,引起小膠質細胞慢性持續激活,使其從神經保護作用轉向神經毒性作用,最終導致神經元損傷及認知功能下降[30]。各種炎癥介質也會破壞血腦屏障,使神經元暴露于有毒物質并誘導神經元功能異常,最終促發認知障礙[11]。

氧化應激是導致代謝異常(例如,葡萄糖和脂質代謝紊亂)以及腦變性、中樞神經系統損傷的主要病理因素,通常被定義為體內氧化劑(ROS等)與抗氧化劑作用失衡[16]。在糖尿病患者中,慢性高血糖會使容易發生并發癥的組織產生氧化應激,而大腦由于其高能量需求、高氧氣消耗、高脂肪含量以及低水平的自由基清除天生容易受到氧化損傷[31]。作為T2DM患者氧化還原失衡的產物,活性氧被認為是神經毒物,通過氧化蛋白質和破壞細胞膜中的DNA和脂質,使神經元損傷或死亡,最終導致認知能力下降[28, 31]。ROS還可以誘導胰島素抵抗[32],上調炎癥分子、加重炎癥反應[33],進而促進認知能力下降。

由于炎癥和氧化應激是糖尿病與認知功能障礙相關的重疊通路,調節這些通路可能有利于改善T2DM患者的認知功能,未來可進一步進行深入探索。

3 腦微血管功能障礙和淋巴功能障礙

腦微血管功能障礙在T2DM患者中很常見,近年來越來越多的數據表明,腦微血管功能障礙可能是T2DM相關認知功能障礙的潛在機制之一[34]。大腦是高代謝器官,需要持續的血液流動來執行從認知到調節心血管穩態的所有復雜的功能,因此,它具有致密的微血管網絡[35]。腦微循環的核心功能是根據神經元活動的變化來優化營養物質的輸送和廢物的清除、維持大腦間質環境以實現正常的細胞功能以及降低和穩定毛細血管水平的脈動靜水壓,腦微血管功能障礙可被定義為上述任何一種功能的損害[34, 36]。大腦微血管功能障礙會導致血腦屏障通透性增加,使蛋白質和其他血漿成分滲入血管周圍間隙,直接損害神經元,引起認知功能下降[34]。腦微血管病變可能是糖尿病患者認知能力下降最初的病理變化[37]。研究發現,T2DM相關的腦微血管功能障礙可能通過增強高級糖化終產物受體(RAGE)的內皮表達和胰島素抵抗導致神經纖維纏結和淀粉樣β斑塊的積累,最終導致認知能力的下降[38]。淋巴系統是一種全腦的腦脊液和間質液體引流系統,能夠清除腦實質中的間質代謝廢物,新出現的數據表明,糖尿病損害了淋巴系統,導致包括淀粉樣蛋白-β在內的代謝廢物在腦實質內積聚,從而引發認知功能障礙[40]。

綜上,腦微血管功能障礙和淋巴系統受損與T2DM認知功能障礙相關,淋巴系統及腦部微循環可能是T2DM相關認知功能障礙的潛在的新治療靶點,對糖尿病相關認知功能障礙的治療具有重要的臨床意義。

4 腸道菌群失調

T2DM是世界上增長最快的代謝性疾病[41],其發展受到神經內分泌系統和消化系統的雙重調控。腸道和大腦之間存在雙向交流,“腸腦串擾”可能在糖尿病過程中起著關鍵作用。“腸腦串擾”一方面維持胃腸道的穩定,另一方面影響情緒和認知功能,這個復雜的網絡系統被稱為腸道微生物群-腸-腦軸(MGBA)[42]。目前認為,MGBA可能是認識和治療T2DM相關認知功能障礙的理想靶點[43]。最近的一項臨床研究發現一些特定類型的腸道菌群可能在T2DM患者中不同程度地調節認知功能[28]。中國T2DM患者普遍存在腸道菌群失調,腸道菌群失調與認知能力下降有關[44-45]。腸道菌群失調可能會導致腸道毒素的產生,如與炎癥反應相關的脂多糖(LPS),使血腦屏障的通透性和腸道的通透性改變,促使脂多糖進入血液循環,甚至移位進入腦組織產生毒害作用[42, 46]。此外,腸道菌群失調可導致γ-氨基丁酸、乙酰膽堿、多巴胺、維生素B等腦神經遞質合成障礙并影響生物體的記憶力和心理健康[46]。綜上,腸道菌群失調可能是糖尿病相關認知功能障礙的潛在機制,改善腸道菌群狀態、恢復腸道菌群穩態可能是T2DM相關認知功能障礙的有效治療途徑。

5 鈣穩態失衡

糖尿病及其并發癥可破壞神經元內的鈣穩態,使鈣離子異常內流,這不僅會導致細胞內鈣超載而誘導細胞凋亡,還可以激活磷脂酶、阻止線粒體電子傳遞、釋放自由基而導致細胞死亡,最終導致神經元功能障礙[42]。研究發現,糖尿病小鼠的學習記憶能力明顯下降,腦內CaV1.2的mRNA和蛋白質表達增加,這表明突觸鈣攝取能力增強;L型鈣通道阻滯劑尼莫地平可以逆轉這種異常表達,改善小鼠突觸可塑性的鈣依賴變化,改善認知功能障礙[47]。綜上,腦內鈣穩態失衡可能是與糖尿病相關認知障礙的病理改變之一,調節失調的鈣穩態可能是預防T2DM相關認知功能障礙的有效途徑。

6 T2DM認知功能障礙患者腦部結構的改變

糖尿病與大腦的形態變化有關[48],腦萎縮是T2DM患者在磁共振平掃下最主要的腦部結構異常。糖尿病認知功能障礙與腦萎縮密切相關。一項研究表明,認知功能受損合并T2DM患者較單純認知功能受損患者的全腦體積明顯減小[49]。另一項研究表明,T2DM患者較正常對照組全腦萎縮進展明顯并且其認知功能與腦萎縮程度相關[50]。糖尿病是癡呆癥的危險因素,腦萎縮是阿爾茨海默病的形態特征。目前的研究表明,患有糖尿病的患者在與認知障礙相關的幾個大腦區域(即顳葉、腦島、額中回、尾狀核和丘腦)的灰質體積顯著低于非糖尿病患者并且較長的糖尿病病程及較高的餐后2h血糖可能在與認知功能相關的大腦區域萎縮中發揮重要作用[48]。海馬體是學習和記憶的關鍵區域,海馬體積萎縮是阿爾茨海默病患者腦部特征性病變,在阿爾茨海默病的進展中,海馬區域的萎縮是磁共振成像中的結構標志物[25]。研究發現,糖尿病患者較非糖尿病患者MRI表現為更多的腦白質損害并且海馬體、杏仁核、全腦體積較小;T2DM患者在MRI中海馬體和杏仁核體積較小,支持了糖尿病是阿爾茨海默病風險因素的觀點;胰島素抵抗與杏仁核萎縮在MRI上是一致的,這與胰島素信號功能障礙參與阿爾茨海默病的發病機制是一致的[51]。臨床研究表明,海馬胰島素抵抗是T2DM和認知功能障礙的潛在中介并且T2DM患者的認知功能與海馬萎縮呈顯著正相關[26, 52]。上述局部腦部結構的改變可能是T2DM患者發生認知障礙的機制之一。T2DM認知功能減退的確切發病機制尚未完全明確,在患者出現臨床認知功能下降癥狀之前評估T2DM患者腦部結構的變化對進一步探究糖尿病認知障礙的可能病因提供了新的研究方向。

7 小結

綜上所述,T2DM和認知功能障礙在病理生理機制之間存在密切聯系。認知功能障礙是T2DM的嚴重并發癥,對醫療保健系統和社會經濟的發展帶來了巨大的挑戰。然而,目前T2DM相關認知功能障礙的發病機制仍未完全明確,預防、治療認知障礙的有效藥物以及評估糖尿病患者早期認知下降的敏感指標仍然缺乏。因此,有必要對糖尿病相關認知功能障礙的發病機制進行深入的縱向研究,以期為預防及治療糖尿病認知功能障礙尋找更多更具針對性的治療靶點,從而優化治療方案、改善認知能力。