中醫藥聯合靶向藥物治療原發性肝癌研究進展*

王倩倩 邱 華 朱玟霜 王梓塨 李 旺 蒙蔭杰

1 廣西中醫藥大學研究生院,廣西南寧市 530023; 2 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院

原發性肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是全球癌癥相關死亡的主要原因之一,在我國惡性腫瘤致死病因中排第2位,嚴重威脅人類生命健康,早期HCC首選手術治療(腫瘤切除術與肝移植術),但HCC發病隱匿,首診時只有不到30%的HCC患者適合手術治療,對于中晚期HCC患者,系統抗腫瘤治療十分重要[1]。靶向治療是系統治療方式中的一種,具有選擇性高、特異性強、臨床療效顯著、毒副作用小等優勢,但其耐藥性和毒性的問題不可避免。中醫藥在治療HCC上有良好的效果,能改變靶向治療所處的窘境,通過辨證論治,可達到增效減毒、延長生存周期、提高生存率的治療目標。本文對近年來中醫藥聯合靶向藥物治療HCC的進展進行分析,綜述如下。

1 分子靶向藥物治療HCC

分子靶向治療是指在細胞分子水平上,針對已明確的致癌位點進行藥物設計,該藥物與機體內特異的致癌位點緊密結合,觸發腫瘤細胞死亡,同時不損傷正常細胞的過程。在過去的幾十年里,分子細胞生物學的進步促進了我們對腫瘤發生和進展的分子機制的認識,為開發出能抑制分子異常變化的新型分子靶向藥物提供了機會,使靶向治療成為有前途的癌癥治療方法。

1.1 索拉非尼 索拉非尼于2007年11月被美國FDA批準用于晚期HCC的一線標準治療藥物。作為多激酶抑制劑,索拉非尼主要作用靶點為血管內皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor,VEGFR)、酪氨酸激酶受體RET、Flt-3、血小板衍生的生長因子受體(Platelet derived growth factor,PDGFR)α、β。索拉非尼通過抑制血管生成、抗腫瘤細胞增殖促進腫瘤細胞凋亡。一項大型國際臨床試驗發現[2],使用索拉非尼治療HCC能延長患者總生存期(Overall survival,OS)及中位疾病進展期,在分子靶向藥物治療HCC領域具有“里程碑”意義。但患者會出現腹瀉、體重減輕、手足皮膚反應、脫發、厭食和聲音變化等不良反應,需要更好的藥物來替代。

1.2 侖伐替尼 繼索拉非尼之后的侖伐替尼是另一種新型多激酶抑制劑,能對成纖維細胞生長因子受體(Fifibroblast growth factor receptor,FGFR)和VEGFR同時產生抑制作用。2018年美國FDA批準將侖伐替尼與索拉非尼共同用于進展期HCC的一線治療,目前已有多項臨床試驗證實其臨床療效與索拉非尼相比更優。侖伐替尼常見的副作用為腹瀉、體質量下降、食欲下降和高血壓。

1.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼與索拉非尼結構相近,能同時作用于VEGFR 1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET受體,其抗血管生成能力相較于索拉非尼更好,對信號通路的影響更強,并且在OS方面明顯優于索拉非尼,目前用于晚期HCC患者經索拉非尼治療后或治療失敗的二線治療。研究表明,瑞戈非尼最常見的不良反應是手足皮膚反應(44.2%),其次是腹瀉(36.0%)、疲勞(29.1%)和轉氨酶升高(17.4%)等[3]。

1.4 阿帕替尼 阿帕替尼作為酪氨酸激酶抑制劑,通過抑制VEGF與VEGFR-2結合來阻斷血管內皮細胞增殖和遷移,達到抑制腫瘤血管的作用。一項大型Ⅲ期隨機對照、雙盲試驗顯示,與使用安慰劑相比,阿帕替尼組患者的總生存期顯著提高(P=0.048)、中位總生存期明顯延長(阿帕替尼組8.7個月VS安慰劑組6.8個月)[4]。常出現的不良反應為高血壓、手足綜合征、血小板計數減少等。

除此以外,還有多種正在進行臨床實驗的分子靶向藥物,他們可通過抗血管生成、抗細胞增殖等抑制HCC的發展,但耐藥問題及不良反應問題無法避免,嚴重影響患者服藥依從性,從而影響臨床療效,西醫在此方面具有一定的局限性,中醫作為中國傳統文化的瑰寶,在抗腫瘤方面療效顯著,在與靶向藥物聯合治療HCC上也大有裨益。

2 中醫藥聯合靶向藥物治療HCC

中醫古籍中常將原發性肝癌歸屬于 “肝積”“肥氣” “積聚” “鼓脹”等范疇,近年來,研究發現在靶向藥物治療的基礎上結合中醫辨證能夠提高患者的生存率,提高綜合療效,降低臨床不良反應。基于HCC的核心病機,常綜合運用扶正消積、清熱解毒、軟堅化瘀等方法,取得較好的臨床療效。

2.1 增強靶向藥物療效 中醫藥與靶向藥物聯合治療HCC時,兩者能起到協同作用,增強靶向藥物抗腫瘤的療效。屠小龍等[5]認為肝癌主要由氣血虧虛、正氣不足以致邪毒入侵后引起瘀毒互結而形成,其中以脾虛最為關鍵,同時認為靶向藥物多屬于熱毒攻伐,損傷脾胃,進一步損傷HCC患者正氣,使其更加虛弱,故其治則應主要為清熱解毒、健脾養肝,該研究中對照組應用侖伐替尼治療,觀察組應用侖伐替尼與健脾養肝解毒方(黃芪、茯苓、黨參、鱉甲、薏苡仁、浙貝母、枸杞子、女貞子、連翹、黃芩、金銀花、冬凌草)聯合治療,療程結束后,結果表明觀察組臨床療效明顯高于對照組(P<0.05),且中藥能減輕侖伐替尼毒副反應,提高患者生活質量。唐亦非等[6]將113例晚期HCC患者隨機分為兩組,對照組56例患者予索拉非尼口服,觀察組57例患者予中西醫結合治療(口服索拉非尼和槐耳顆粒),治療2個月后,治療組有效率為64.28%,高于對照組的46.43%,差異具有統計學意義(P<0.05)。學者郝文杰[7]研究參芪扶正注射液聯合索拉非尼治療晚期肝癌患者的臨床療效,實驗組以參芪扶正注射液聯合索拉非,對照組單用口服索拉非尼,結果證實,試驗組臨床有效率明顯高于對照組(85.71% VS 45.23%,P<0.05),說明聯合用藥能明顯提高治療效果。覃艷春通過Meta分析研究得出[8]中藥聯合靶向藥物治療HCC療效顯著,研究結果顯示,聯合治療可以提高患者的近期有效率,改善生存期,改善患者的生活質量。

2.2 緩解靶向藥物不良反應 靶向治療雖較化療在HCC治療方面毒性小,但其也不容忽視。臨床上應用靶向藥物的常見不良反應有手足皮膚反應、腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振和高血壓等,極大地降低了患者的生存質量,正確地治療不良反應有助于提高臨床療效。

2.2.1 手足皮膚反應:手足皮膚反應在酪氨酸激酶受體抑制劑的治療過程中常會出現,嚴重影響患者日常生活,中醫藥可通過內服及外治法提前預防及治療手足皮膚反應,并被廣泛應用于靶向用藥后的護理當中。魏征等[9]發現長期使用索拉非尼易導致陰虛內熱,毒邪傷于肌膚血絡,出現手足起皰、潰爛疼痛,臨床采用辛開苦降、寒熱并用法治療,結果顯示,甘草瀉心湯能降低患者手足皮膚反應的發生率。金軍等[10]觀察肝積方聯合阿帕替尼治療29例中晚期肝癌患者,治療組手足綜合征、高血壓、蛋白尿、血小板減少等不良反應發生率均低于單純采用阿帕替尼單藥組,其中手足綜合征兩組間對比差異有統計學意義(P<0.05)。此外,中藥外用在改善靶向藥物產生的不良反應上也有著良好的效果。祝朝富等[11]將手足皮膚反應歸屬于中醫外科“藥毒”范疇內,并認為藥毒內侵臟腑,外發于四肢肌膚,導致濕熱壅盛、瘀血內阻,熱盛則多產生皮膚紅腫,濕重則出現肢體麻木、水皰等,瘀血多主疼痛。將48例開始口服索拉非尼的患者隨機分為兩組,治療組用加味金黃散(姜黃、黃柏、大黃、陳皮、蒼術、白芷、甘草、厚樸、銀花藤、天花粉、絡石藤)熏洗并浸泡患肢,對照組予維生素B6口服,治療8周后結果顯示,兩組手足皮膚反應總發生率對照組低于觀察組(29.17% VS 70.83%,P<0.05),2～3級手足皮膚反應發生率照組低于觀察組(12.5% VS 33.3%,P<0.05)。劉霞等[12]將55例患者隨機分為兩組,觀察組28例患者使用金銀花浸泡手足并外敷具有去腐生肌、消炎長皮功效的生肌膏(爐甘石、當歸、生石膏、龜甲、生血余、象皮、生地黃),對照組27例患者則單獨使用尿素霜外涂,結果顯示觀察組患者手足皮膚嚴重程度低于對照組(P<0.05),觀察組首發皮損時間比對照組遲且皮損病程時間短(P<0.05)。

2.2.2 腹瀉:腹瀉是靶向藥物所產生的消化道反應中最為常見的,嚴重腹瀉可導致患者體質下降、疲乏等,降低患者生活質量,中醫藥可有效治療腹瀉。盧舜等[13]在溫腎健脾法與蒙脫石散聯合治療索拉非尼所致腹瀉的研究中,將收治的47例口服索拉非尼出現腹瀉的晚期HCC患者隨機分為兩組,對照組23例單獨服用蒙脫石散,治療組24例在此基礎上加用溫腎健脾經驗方,結果顯示,觀察組有效率高于對照組(83.3% VS 56.5%,P<0.05)。劉嬌萍等[14]納入66例晚期肝癌患者,對照組33例接受常規靶向治療,觀察組33例接受索拉非尼聯合清火通絡方(鱉甲、土鱉蟲、半枝蓮、白花蛇舌草、茵陳、莪術、蜈蚣、蛇莓、白英、法半夏、黃芪、生薏苡仁、女貞子、大棗、炙甘草)治療,治療3個月后結果顯示,清火通絡方能明顯減輕靶向藥物治療后出現的腹瀉、惡心嘔吐、乏力等不良反應。王瑛等[15]在靶向藥物的治療基礎上加用清熱利膽自擬方治療晚期HCC患者42例,結果表明觀察組患者出現腹瀉、高血壓、食欲減退、手足感覺異常、惡心嘔呃、疲勞發生率均明顯低于對照組(P<0.05)。楊彩杰[16]研究在使用索拉非尼基礎上聯合加味小柴胡湯治療中晚期HCC的療效,結果提示,聯合用藥可顯著減少索拉非尼所致的腹瀉等不良反應,提高患者生活質量。

2.3 延長生存周期,增加生存率 中醫藥聯合靶向治療最重要的作用為延長患者生存周期,提高患者生存率。全國名老中醫潘敏求認為HCC的病機為血瘀、邪毒、正氣虛三者并存,三者互為因果,貫穿于疾病全程,提出“健脾理氣,清熱解毒,化瘀軟堅”的治則,凝結出了益氣化瘀解毒方,臨床研究中[17]將56例HCC患者隨機分為對照組和聯合組(各28例), 對照組予口服索拉非尼,治療組在對照組的基礎上加用益氣化瘀解毒方治療(人參、白術、茯苓、莪術、半枝蓮、黃芪、土鱉蟲、重樓、壁虎、鱉甲、全蝎),結果表明治療組患者半年、1年、2年生存率分別為96.4%、85.7%、39.3%,對照組分別為78.6%、60.7%、14.3%,三個時間段治療組生存率均明顯高于對照組(P<0.05)。錢國武等[18]選取116例中晚期原發性肝癌患者,隨機分為2組進行對照試驗,對照組單獨口服索拉非尼片,觀察組在對照組基礎上加用平消片、扶正祛邪治療,結果顯示治療組中位生存期明顯長于對照組(P<0.05),證明平消片具有一定臨床推廣應用價值。除中藥復方外,單位中藥聯合靶向藥物治療HCC上效果斐然。溫莪術為姜科植物,其提取物欖香烯具有抑制腫瘤生長、增強人體的免疫系、逆轉化療藥物使用后的多重耐藥性的作用。孫靜等[19]研究欖香烯注射液聯合分子靶向藥物對肝癌患者生存期的影響,發現聯合使用可有效提高疾病控制率,并延長生存期。松香為松科樹種內部流出的油樹脂,《神農本草經》將松香列為上品,言:“味苦,溫,治癰疽,惡瘡,頭瘍,白禿,疥瘙,風氣,安五臟,除熱。久服輕身,不老,延年”。王國泰等[20]通過研究,松香聯合索拉非尼對中晚期肝癌患者進行干預并隨訪1年發現,聯合干預組患者生存率為50%,明顯高于對照組的15%(P<0.05)。

3 中醫藥聯合靶向治療分子機制

在中醫藥聯合靶向藥物治療HCC中,其作用分子機制已被廣泛報道。索拉非尼作為治療肝癌的標志性藥物,通常在服用藥物6個月后會產生耐藥,從而降低療效,因此,研究出降低其耐藥性的方法尤為重要。Yang等[21]研究發現,中藥復方苦參注射液聯合索拉非尼治療,可增強索拉非尼的抗癌活性,防止肝癌復發和癌細胞轉移。復方苦參注射液通過觸發腫瘤壞死因子1(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1,TNFR1)介導的核因子-κB(Nuclearfactor-κB,NF-κB)和p38絲裂素活化蛋白激酶(p38mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)信號級聯反應,激活促炎反應并緩解HCC微環境中腫瘤相關巨噬細胞的免疫抑制,引出的巨噬細胞顯著促進了CD8+T細胞的增殖和細胞毒性,降低CD8+T細胞的衰竭,從而導致HCC細胞凋亡。王亞琪等[22]試驗研究發現,益氣化瘀解毒方可顯著降低血管擬態(VM)與低氧環境中缺氧誘導因子-1(Hypoxia-induced factor,HIF-1α)的表達(P<0.05),進一步改善瘤組織缺氧微環境狀態。正常的肝癌QGY7702細胞株在使用靶向藥物產生耐藥后,生長速度會減緩,遷移力增強,凋亡率降低(P<0.05),使用益氣化瘀解毒方干預后,能縮短耐藥細胞的周期,降低耐藥細胞的遷移能力,提高耐藥細胞的凋亡率(P<0.05),從而拮抗機體對索拉非尼耐藥。王清清等[23]試驗研究表明,同樣能通過抑制耐藥細胞遷移增強機體細胞對索拉非尼敏感性的藥物還有大黃素,其作用機制與肝癌索拉非尼耐藥細胞上皮—間充質轉化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)被抑制有關。Zhou等[24]研究表明補腎健脾方聯合索拉非尼聯合使用,能抑制肝癌細胞株HCCLM3異種移植細胞生長,降低B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)的表達,從而促進肝癌細胞凋亡,降低肝癌細胞存活率,增強靶向治療效果。安麗麗等[25]發現冬凌草甲素可通過上調Huh-7索拉非尼耐藥細胞株中miR-217的表達水平,進而抑制人多藥耐藥相關蛋白1抗體(ABCC1)的表達,從而抑制Huh-7/Sor細胞增殖、誘導其凋亡,而改善肝癌細胞株Huh-7/Sor對索拉非尼的敏感性。

4 問題與展望

HCC為最常見的消化道惡性腫瘤之一,是人類健康的一大殺手,靶向藥物的出現為肝癌患者帶來了福音。其弊端卻也在所難免,服用后會產生耐藥性及不良反應,成了患者持續用藥的挑戰。中醫藥在聯合靶向藥物治療HCC時,能產生4個方面的作用:(1)增強靶向藥物療效; (2)緩解靶向藥物產生的不良反應;(3)延長生存周期,增加生存率;(4)降低靶向藥物耐藥性。中醫藥聯合靶向藥物治療的方式,為HCC患者帶來了新希望。雖然聯合應用在臨床上取得了令人可喜的結果,但目前尚未有多中心、樣本量足夠且具有前瞻性的實驗數據作為支撐,使得結論在客觀性上稍有欠缺。應該拓展擴大樣本量,進行多中心的循證研究并完善相關結論。