基于大數據挖掘下銀屑病患者心血管疾病風險評估的價值

韓海軍,吉燕,張成會,劉紅霞

銀屑病作為一種T淋巴細胞介導的慢性反復性炎性皮膚病,其發病涉及了免疫、炎性反應、遺傳、環境等多個因素。流行病學調查顯示[1],美國銀屑病發病率為0.50%～3.15%,我國2010年6省市的數據顯示銀屑病發病率為0.47%。相關研究表明[2],銀屑病患者罹患心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的風險大大增加。國外有長期隨訪研究顯示[3],與普通人群相比,銀屑病患者患心血管疾病的風險增加了43%,心血管事件的發生風險增加了55%。目前對銀屑病增加CVD的發生風險缺乏有效的風險評估模型。Framingham 評分作為臨床上應用較為廣泛的一個長期CVD風險評估量表,可通過患者的性別、年齡、血脂指標等對患者CVD發病風險進行危險分層[4]。但這類指標主要用于流行病學調查領域,國內尚無對銀屑病患者進行Framingham 評分的相關研究。本研究擬通過大數據分析建立預測模型并建立決策曲線的方式分析銀屑病患者新發CVD的風險,為臨床提供參考的依據,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2014年1月—2018年1月新疆醫科大學附屬中醫醫院皮膚科治療銀屑病患者2 500例的臨床資料,男560例,女1 940例, 年齡18～80(55.39±12.77)歲,病程3～20(10.33±4.79)年。隨訪5年根據患者是否發生CVD 分為CVD組350例和無CVD組2 150例。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①符合《中國銀屑病治療專家共識(2014版)》[5]中的診斷標準;②年齡18～80歲;③臨床資料完整,能夠獲取本研究所需要的實驗室資料。(2)排除標準:①單純門診就診的患者;②合并其他系統免疫性疾病者;③惡性腫瘤患者;④銀屑病發病前已經存在心血管基礎疾病者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 臨床資料收集:患者性別、年齡、體質量指數(BMI)、病程、吸煙史、飲酒史、銀屑病分型(尋常型、斑塊型、銀屑病性關節炎)、是否規律用藥等。

1.3.2 銀屑病變量表評分:(1)根據銀屑病面積與嚴重性指數(psoriasis area and severity index,PASI)中皮損面積評分[7]:包括皮損大小和嚴重程度,總分72分。皮損根據大小計0～6分;皮損嚴重程度根據紅斑、浸潤及鱗屑的嚴重程度計0～4分。PASI總分=0.1×頭面部積分×頭面部皮損嚴重程度評分+0.3×軀干面積分×軀干皮損嚴重程度評分+0.2×上肢面積分×上肢皮損嚴重程度評分+0.4×下肢面積分×下肢皮損嚴重程度評分。評分越高患者癥狀越嚴重。(2)Framingham評分(Framingham score,FRS)根據參考文獻[8]中的評分標準進行評分,主要根據患者的性別、年齡、總膽固醇水平、吸煙、收縮壓情況預測10年內心血管事件發生風險,男性總分0～17分,女性總分0～25分,得分越高說明發生心血管疾病風險越大。

1.3.3 實驗室指標:于患者入院次日晨抽取患者空腹肘靜脈血5 ml,離心靜置后取上層血清,采用ELISA法測定患者C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-17(interleukin-17,IL-17)、白介素-22(interleukin-22,IL-22)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α);采用免疫比濁法測定球蛋白、IgG、IgM;采用流式細胞儀測定T淋巴細胞CD4+水平。試劑盒購自上海科瑞生物科技有限公司,嚴格按照操作說明進行檢測。

1.4 大數據模型的構建 患者均通過大數據隨訪5年,以是否新發CVD作為結局變量,將單因素分析中能夠引起CVD的相關因素作為解釋變量,采用Bootstrap抽樣法從原始數據中抽取n個訓練樣本建立n棵樹,組成隨機森林,在生成樹的過程中從每棵樹的節點處抽取m個變量,通過m個變量進行數據分類,選擇出分類能力最強的變量;在隨機森林中將未被抽取的數據作為測試樣本,驗證每棵樹的性能,將建立的模型通過受試者工作特征性曲線(ROC)進行驗證。

2 結 果

2.1 新發CVD情況 隨訪5年,銀屑病患者2 500例新發CVD患者350例 (14.00%),新發CVD中位時間為42(36～57)個月。

2.2 2組臨床資料比較 CVD組患者年齡、PASI評分、FRS評分均顯著高于無CVD組(P<0.05),其他資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 無CVD組及CVD組患者臨床資料比較

2.3 2組血清炎性因子和免疫指標比較 CVD組患者CRP、IL-17、IL-22、TNF-α、IgG水平均高于無CVD組,CD4+水平低于無CVD組,差異均有統計學意義(P<0.01),見表2。

表2 無CVD組及CVD組患者炎性和免疫指標比較

2.4 銀屑病患者罹患CVD的危險因素分析 將表1、2中存在差異的因素賦值后代入多因素Logistic回歸分析,結果顯示,年齡大、PASI評分高、FRS評分高、CRP高、IL-17高、IL-22高、TNF-α高、IgG高是銀屑病新發CVD的獨立危險因素(P<0.01),CD4+低水平為銀屑病新發CVD的獨立保護因素(P<0.01),見表3。

表3 銀屑病患者新發CVD的Logistic回歸分析

2.5 大數據模型的構建及變量重要性分析 通過隨機森林算法構建的大數據模型變量預測銀屑病患者罹患CVD重要性排序如下:CRP、IgG、TNF-α、FRS評分、IL-17、PASI評分、IL-22、CD4+、年齡,見圖1。ROC曲線結果顯示,基于隨機森林算法構建的大數據模型預測銀屑病患者新發CVD的AUC為0.988(95%CI0.955～0.999,P<0.001),見圖2。

圖1 隨機森林模型中各變量的重要程度

圖2 大數據模型預測銀屑病患者新發CVD風險的ROC曲線

2.6 大數據模型預測銀屑病患者發生CVD風險的決策曲線 決策曲線分析顯示,與FRS評分相比,基于隨機森林算法構建的大數據模型對銀屑病患者發生CVD風險具有較高的預測能力,見圖3。

圖3 大數據模型對銀屑病患者發生CVD風險的決策曲線分析

3 討 論

目前銀屑病的發病機制尚不完全明確,現有的研究表明[9],銀屑病不單是一類皮膚病,也是一種系統性炎性反應性疾病。銀屑病的發生發展與機體的炎性反應狀態、氧化應激狀態及免疫狀態均存在關聯。多項研究指出[10-11],銀屑病患者機體的炎性反應狀態、免疫功能紊亂能夠增加心血管疾病的患病風險。有研究顯示[12],銀屑病的藥物治療、飲食生活習慣等因素也可以增加CVD的患病風險。丹麥一項全國性的隊列研究表明[13],銀屑病患者發生不良心血管事件的風險是其他人群的2.2倍,且重度銀屑病及伴有銀屑病關節炎的發病風險最高。雖然國內外的研究均表明銀屑病與CVD息息相關,但相關研究均為隊列研究,缺乏科學可量化的指標支撐,更缺乏有效的風險評估手段。

研究顯示[14],銀屑病與動脈粥樣硬化有著相同的炎性反應介導通路,Th17細胞的定位是銀屑病和動脈粥樣硬化斑塊的共同特征。Th17細胞是CD4+T淋巴細胞亞群的一個重要部分,能夠分泌IL-17。相關研究顯示[15],銀屑病患者體內IL-17水平明顯高于正常人群。IL-17因子能夠促進機體中性粒細胞增殖、分化成熟,還可促進IL-6、IL-8等炎性反應因子,激活STAT3信號通路,介導磷酸化過程,并且可以與TNF-α共同作用加重體內炎性反應。國外報道指出[16],TNF-α能夠減少角化細胞的凋亡,促進表皮細胞增殖,形成銀屑病關節炎的皮膚損害。相關臨床研究也表明[17],銀屑病患者血清中TNF-α水平高于正常人。心血管疾病研究報道[18],STAT3介導的磷酸化途徑是心血管事件發生的重要因素。同時CD4+淋巴細胞亞群中的Th17可以通過一系列信號轉導作用增強體內炎性反應水平,導致粥樣斑塊不穩定,進而誘發心血管疾病的發生[19]。本研究結果也進一步證實了國內外的研究。

Framingham 評分是業內廣泛采用的評估心血管疾病5年和10年發病風險的量表,鑒于業內少有研究針對銀屑病患者采用Framingham 評分進行CVD評估,本研究首次將Framingham 評分量表結合其他指標應用于銀屑病患者中,通過隨機森林算法建立和評估模型。通過模型評估發現,含有FRS評分的風險模型對銀屑病患者發生CVD具有較高的預測能力,且與FRS量表相比優勢較大。一項基于美國人群的前瞻性隊列研究顯示[20],42 726例高血壓患者隨訪10年后發現銀屑病發生的風險高于其他人群(5% vs. 33%)。英國一項納入13 000例成人銀屑病患者和55 000例對照者的研究發現[21],銀屑病是急性冠狀動脈綜合征的獨立危險因素。一項基于醫院的回顧性分析也證實[22],斑塊型銀屑病是心肌梗死發生的獨立危險因素。另一項研究指出[23],銀屑病性關節炎患者發生CVD的風險高于尋常型銀屑病。歐洲風濕協會建議所有類風濕、銀屑病等免疫系統疾病的患者每年應進行一次心血管風險評估[24]。

目前支持銀屑病是CVD獨立危險因素的證據越來越多,本研究認為最可能的機制是銀屑病患者的皮損處會大量釋放炎性反應因子,如CRP、TNF-α、IL-22等,這些炎性反應因子可直接促進動脈粥樣硬化的發生和發展。另外CD4+淋巴細胞亞群所介導的免疫反應和由相關淋巴細胞分泌的促炎因子可通過一系列信號途徑介導粥樣斑塊的產生。本研究建立的大數據模型對于臨床評估銀屑病患者CVD風險更具有指導意義。

綜上所述,銀屑病可增加患者發生CVD的風險,結合FRS建立風險評估模型可提高銀屑病發生CVD的早期預警準確性。但本研究為回顧性數據分析,后期在條件允許的情況下還需進行前瞻性對照研究進一步論證該模型在中國人群中的作用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

韓海軍:研究計劃的制定、實施、論文撰寫;吉燕:數據統計和分析;張成會:資料收集、文獻查詢;劉紅霞:文章整體審校