絕經期女性冠心病發病風險預測模型的構建與驗證

徐巧茜,劉乘光,陳楚寒,鄭景輝

冠心病(coronary artery disease,CAD)為女性心血管疾病中最主要的死因,已經超過惡性腫瘤成為導致女性死亡的最主要因素,且患病、死亡人數逐年增加,全球每年大約有380萬女性因CAD死亡[1]。絕經期是女性CAD的劇增點,根據2019年美國心臟病及卒中的數據發現,女性CAD的病死率呈逐年下降態勢,但是絕經期女性CAD的病死率仍在以每年1.3%的速度不斷增長[1],絕經后女性心臟相關癥狀的發病率、病死率較絕經前上升4倍[2],因此為減少疾病的患病率,降低病死率,提高絕經期女性CAD風險管理意識顯得尤為重要。我國多個團隊結合我國心血管流行病學和疾病譜的特點,開發了針對我國人群的心血管病風險評估工具,如國家“十五”攻關團隊開發的10年CAD和缺血性卒中發病風險預測模型[3-4];中國多省市心血管病隊列研究團隊開發的我國人群10年急性CAD和急性腦卒中發病風險預測模型[5],有關CAD小團隊的風險預測模型也逐漸涌現,但針對絕經期女性這一特殊群體的多中心大樣本量的風險預測模型仍未出現。因此,本研究通過使用Meta分析方法對國內外現有的關于絕經期女性CAD發病危險因素的相關文獻進行整理分析,同時結合Logistic回歸方法構建風險預測模型,并根據真實世界中患者的臨床資料對模型預測的準確度展開外部驗證,以期為臨床提供更加便捷的早期判斷疾病風險的方式,報道如下。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文獻納入與排除標準:(1)納入標準。①研究類型為隊列研究或病例對照研究;②研究對象為絕經期女性(絕經期指從出現絕經相關臨床表現及變化到最后一次月經后12個月);③暴露因素,至少有1個危險因素且能獲取其OR值及95%CI;④結局指標,研究文獻需提供CAD的診斷依據。(2)排除標準。①綜述、病例報告、個案或非臨床研究;②無法獲得充分的原始數據或數據不完整的研究;③研究中未給予研究對象明確的疾病診斷的文獻。

1.1.2 文獻檢索策略:計算機檢索國外4個電子數據庫(Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science)和4個中文電子數據庫(中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫),檢索時限均從建庫到2022年12月。出版語言不限制。英文檢索詞包括:Climacteric、Menopause、Angina Pectoris、Coronary Disease、Myocardial Infarction、Risk Factors、Affected Factors、Associated Factor、Forecast Factor、Causa;中文檢索詞包括:絕經期、更年期、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈綜合征、心絞痛、心肌梗死、心肌梗塞、胸痹、心痛、真心痛、胃心痛、危險因素、影響因素、相關因素、預測因素、病因。

1.1.3 文獻篩選及質量評價:由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結果。本研究納入的文獻包括隊列研究及病例對照研究,偏倚風險評價均采用紐卡斯爾—渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)量表[6];該量表包括研究人群選擇、組間可比性及結果測量等3個方面共8個條目對納入文獻進行質量評價,共計9分,≥7分為高質量,4～6分為中等質量,<4分為低質量。質量評價過程中的分歧由2名研究者共同討論并達成一致意見。制定提取表,由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對,如遇分歧,則咨詢第三方協助判斷,缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括:第一作者、發表時間、研究類型、樣本量大小、CAD診斷方式及診斷標準、多因素校正后的危險因素及效應指標等。

1.1.4 進行Meta分析:應用RevMan5.4軟件進行Meta分析。采用OR為效應分析統計量,各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用I2檢驗,其中P<0.05及I2>60%表示各項研究存在明顯異質性。若各研究結果間無統計學異質性,采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析,對明顯的臨床異質性,采用敏感性分析等方法進行處理,或只進行描述性分析。采用Egger's檢驗對納入文獻的發表偏倚進行分析。

1.2 絕經期女性CAD發病風險預測模型的構建及驗證

1.2.1 臨床資料:收集2017年9月—2022年7月在廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院心內科住院的絕經期女性患者303例的臨床資料,納入標準:(1)入選患者均為行冠狀動脈造影檢查的絕經期女性(患者處于絕經期,即從月經不規則至絕經后1年);(2)臨床資料完整。排除標準:(1)合并嚴重的心律失常(如永久性、持續性心房顫動,Ⅲ度房室傳導阻滯等),或嚴重的心臟瓣膜病(如風濕性心臟病),或其他心肌病(如擴張性心肌病、肥厚性心肌病)等;(2)伴有心功能不全,紐約心臟病學會(Newyork Heart Association,NYHA)分級為Ⅲ或Ⅳ級的患者;(3)伴有惡性腫瘤、重癥感染、結締組織病或其他重要臟器實質性損害的患者,如肝、腎功異常等。

1.2.2 預測模型的構建與驗證:通過Meta分析計算影響絕經期女性CAD發病的相關因素的綜合危險度OR,根據公式計算β系數,在此基礎上建立絕經期女性CAD發病風險的Logistic回歸預測模型。主要采用SPSS 24.0中受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under the curve,AUC)評價模型的預測能力及最佳臨界值。當AUC<0.7表示模型預測效果的準確性一般,AUC為0.7～0.9表示診斷價值中等,AUC>0.9表示模型的診斷價值較高[7]。

1.2.3 絕經期女性CAD發病風險預測模型列線圖構建及驗證:應用R4.1.0軟件包及rms程序包,根據Meta分析中篩選出的預測因子建立列線圖預測模型,再運用R 4.1.3軟件,通過計算ROC曲線下面積(AUC)對該列線圖模型進行區分度檢驗,評估絕經期女性發生CAD的預測價值;采用Bootstrap法重復抽樣1 000次,進行校準度評價并繪制校準曲線,評估該模型預測絕經期女性發生CAD的效能,以P<0.05為差異有統計學意義;最后通過決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)量化列線圖模型在不同閾概率的凈獲益來評估模型的臨床應用價值。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 本研究共獲取文獻5 500篇,對文獻進行查重,獲得文獻4 385篇。閱讀題目和摘要后進行初篩,排除4 308項研究,其中包括與本研究題目不符4 253篇、綜述55篇。進一步閱讀全文進行復篩,最終納入34篇文獻[8-41],包括17 152例患者,納入研究的基本特征及質量評分,見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評分

2.2 Meta分析結果 對納入文獻次數5篇以上的危險因素進行Meta分析,Meta分析結果顯示:合并糖尿病、合并高血壓、吸煙、體質量指數(BMI)、CAD家族史、合并血脂異常、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、血小板平均容積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)等10項因素是絕經期女性CAD發病的獨立危險因素(P<0.05);Egger's檢驗結果顯示,絕經期女性CAD發病風險影響因素的文獻存在發表偏倚(P<0.05),見表2。

表2 絕經期女性CAD發病危險因素Meta分析結果及偏倚分析

2.3 絕經期女性CAD發病風險預測模型的構建及驗證情況

2.3.1 模型的構建情況:根據Meta分析的相關結果,將各個危險因素合并OR和95%CI進行匯總,并根據公式β=Ln(OR),計算絕經期女性CAD發病風險預測模型中各個危險因素的系數。在此基礎上,對各個危險因素賦值,合并糖尿病、合并高血壓、吸煙、BMI、CAD家族史、合并血脂異常、TC、LDL、MPV、PDW,分別為X1、X2、X3……X10。由此初步構建絕經期女性CAD發病風險預測模型:Logit(P)=-0.26+0.61X1+0.65X2+0.88X3+0.7X4+0.87X5+1.26X6+0.56X7+0.27X8+0.94X9+1.13X10。

2.3.2 模型的驗證情況:最終納入303例患者進行模型的驗證,AUC為0.630(95%CI0.560～0.700),P<0.01,計算各個臨界點的YI,最大值為0.266,此時敏感度為0.553,特異度為0.713,見圖1。

圖1 基于Meta分析風險預測模型驗證的ROC曲線

2.4 風險預測模型列線圖構建及驗證情況

2.4.1 列線圖構建情況:根據Meta分析中篩選出的10個預測因子及納入的303例臨床患者,構建絕經期女性CAD發病風險預測模型列線圖,見圖2。

圖2 絕經期女性CAD發病風險預測模型列線圖

2.4.2 列線圖的驗證情況:預測模型的ROC曲線分析結果顯示,AUC為0.732,提示模型預測水準較高,見圖3;校準曲線分析結果顯示,絕經期女性CAD發病風險預測模型的預測結果與實際觀察結果基本吻合,提示模型具有較好的校準度,見圖4;決策曲線分析結果顯示,大部分凈獲益曲線在y=0上方,表明預測模型具有良好的臨床凈獲益,見圖5。

圖3 絕經期女性CAD發病風險預測模型驗證的ROC曲線

圖4 絕經期女性CAD發病風險預測模型的校準度曲線圖

圖5 決策曲線分析圖

3 討 論

絕經期女性CAD的發病受生理、心理、社會環境等多因素的影響,目前越來越多的研究證實了絕經女性CAD發病的危險因素,但以往關于相關因素的研究不能多角度、全方面的對絕經期女性CAD發病進行早期診斷與篩查,造成絕經期女性CAD患者常常被漏診、誤診,進一步加重疾病的進展及死亡風險,為更好地指導絕經期女性CAD的防治,目前亟需對絕經期女性這一特殊群體的疾病發病風險進一步展開多中心大樣本的深入研究,全面探索與分析疾病發生的相關因素。因此,本研究通過使用Meta分析方法對國內外現有的關于絕經期女性CAD發病危險因素的相關文獻進行整理分析,同時結合Logistic回歸方法構建風險預測模型,并根據真實世界中患者的臨床資料對模型預測的準確度展開外部驗證,以期為臨床提供更加便捷的早期判斷疾病風險的方式。

本研究Meta分析結果顯示,合并糖尿病、合并高血壓、吸煙、BMI、CAD家族史、合并血脂異常、TC、LDL、MPV、PDW等10項因素是絕經期女性CAD發病的獨立危險因素,與既往相關研究結果一致。目前的研究證實,糖尿病可使內皮源性血管舒張因子產生減少和活性降低,加劇血管內皮損傷,促進血管收縮,管腔變窄,進一步導致血管的微循環發生組織缺氧、缺血并導致血液淤積,從而導致CAD的發生[42]。同時,絕經期女性隨著雌激素的逐年下降,合并糖尿病的患者體內糖代謝產物增多,更加減弱女性雌激素的保護作用,使其發生CAD的幾率大幅增加。高血壓是絕經期女性發生CAD的重要危險因素,由于血壓升高產生的血流動力學變化可激活血液中的血小板,從而促發粥樣硬化病變,進而導致心肌缺血缺氧壞死,最終引起CAD。本研究提示,吸煙患者的CAD發病風險是不吸煙患者的2.42倍,吸煙促使一氧化氮的可利用性降低從而引發血管內皮舒張功能障礙,并且提高炎性因子在血液中的含量,促使氧化應激以及血小板凝固,從而導致動脈粥樣硬化發生[43]。相關研究表明,絕經期女性血脂水平越高[44-45],CAD的發生風險越大,與本研究結論一致。本研究表明LDL是導致CAD的危險因素,其機制為LDL通過血管內皮進入血管壁,隨后被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞,大量融合的泡沫細胞即為構成動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心,從而導致CAD的發生[46-47]。相關研究表明當BMI>26 kg/m2時,CAD的發病風險明顯上升[15],與本研究結論一致,認為與BMI較低的絕經期女性相比,BMI較高的絕經期女性CAD的發病風險較高。MPV是血小板活化標志物,可作為心血管疾病發生的預測指標,當絕經期女性CAD患者發生血小板異常聚集,會顯著升高MPV,其釋放的多種生物活性物質、趨化因子會與蛋白結合,促進炎性反應,從而導致動脈硬化[48]。PDW能反映外周血小板的質量、體積,若其內含顆粒物質增加,可促進血栓形成,從而增加CAD的發病風險。

目前已有研究構建了小樣本量、單中心的絕經期女性CAD發病風險預測模型[14,18],本研究通過使用Meta分析方法對國內外現有的關于絕經期女性CAD發病危險因素進行分析,基于得出的合并糖尿病、合并高血壓、吸煙史、BMI、CAD家族史、合并血脂異常、TC、LDL、MPV、PDW等10個危險因素構建疾病風險預測模型,并通過醫院絕經期女性的病史資料繪制列線圖模型,經驗證該模型準確度較高(AUC=0.732),校準度檢驗及決策曲線分析后均提示模型具有較高的臨床應用價值。本研究也存在一定的不足,在模型的構建方面,由于Meta分析存在異質性較大、存在發表偏倚等不足,可能導致絕經期女性CAD發病風險預測模型也存在一定的偏倚,并且模型的驗證集也僅局限于單中心樣本,驗證結果也存在一定局限性,在未來的研究中需增加樣本量,增加臨床試驗中心,進一步深化構建絕經期女性CAD發病的預測模型。

綜上所述,本研究基于34項臨床研究構建的絕經期女性CAD發病風險預測模型由10個變量組成,包括合并糖尿病、合并高血壓、吸煙史、BMI、CAD家族史、合并血脂異常、TC、LDL、MPV、PDW。可以為臨床醫護人員早期篩查絕經期女性CAD發生風險提供循證依據及提供進一步檢查與治療計劃。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

徐巧茜:提出研究方向,設計研究方案,分析數據,撰寫論文;劉乘光:設計研究方案,資料收集整理,分析數據;陳楚寒: 資料收集整理,分析數據;鄭景輝:設計研究方案,分析數據,論文審核